西替利嗪輔助沙丁胺醇對支氣管哮喘急性發作患兒氣道重塑、PDCD5、S1P水平的影響

田文朋,徐炳磊,呂秀敏*

(1.山東省青島市市立醫院兒科，山東 青島 266000;2.山東省青島西海岸新區人民醫院兒科，山東 青島 266000)

支氣管哮喘是臨床常見的慢性呼吸系統疾病，癥狀主要表現為反復的咳嗽和喘息，若不及時進行干預治療可發展為慢性阻塞性肺疾病，影響兒童健康成長[1]。支氣管哮喘發病機制復雜，現有的研究認為,其是由炎癥反應、氣道高反應性、細菌感染等多種因素所致的[2]。程序化死亡分子5(programmed death 5，PDCD5)[3]、1-磷酸鞘氨醇(sphingosine 1-phosphate，S1P)[4]參與人體的炎癥損傷、氣道高反應性和呼吸道重塑。支氣管哮喘的治療方案尚未完全統一，多以控制炎癥、減輕哮喘發作等為主。沙丁胺醇為選擇性β2受體激動劑，可抑制過敏性物質的釋放，是治療支氣管哮喘的常用藥物[5]。但受限于沙丁胺醇的局部和全身不良反應，部分患者治療依從性差，且針對支氣管哮喘急性發作患兒病情危重，單一的治療起效較慢，有待進一步的方案優化治療。西替利嗪是新一代的H1受體拮抗劑，以往研究證實其對哮喘有改善作用[6-7]。本研究旨在探討西替利嗪輔助沙丁胺醇治療支氣管哮喘急性發作患兒是否存在優越性，以期為臨床治療提供參考。報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2018年7月—2021年1月我院收治的支氣管哮喘急性發作患兒200例。按照隨機數字表法分為對照組和研究組，每組100例。對照組男性56例，女性44例，年齡3～12歲，平均(6.42±0.84)歲，病程1～9 d，平均(5.09±0.87)d。研究組男性58例，女性42例，年齡3～11歲，平均(6.28±0.76)歲,病程1～8 d，平均(5.01±0.76)d。2組一般資料差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。納入標準：①符合2016年我國《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》并診斷支氣管哮喘[8]；②符合哮喘急性發作期診斷；③年齡3～12歲；④患者及其家屬了解本研究，并簽署相關知情同意書。排除標準：①對本研究藥物過敏者；②伴有可導致氣喘或嚴重呼吸困難的其他疾病；③伴有精神情感障礙；④不配合本研究者。終止觀察病例標準：①未按醫囑用藥，無法觀察臨床療效；②臨床資料不全，中途退出或同時參加其他研究。

本研究經醫院醫學倫理委員會批準通過。

1.2方法 入院后，經確診為支氣管哮喘后開始給予常規對癥處理，包括：抗感染、止咳祛痰、糾正酸堿度平衡及電解質紊亂，必要時予以吸氧處理；同時治療期間囑咐患者注意防寒保暖、注意合理飲食。對照組在此基礎上給予硫酸沙丁胺醇霧化吸入溶液[上海信誼天平藥業有限公司，國藥準字H10950357，規格：0.4 mg(按沙丁胺醇計)]治療，將1 mL沙丁胺醇加入至2.5 mL 0.9%氯化鈉溶液中，每次霧化15 min，3次/d。研究組在對照組治療的基礎上聯合鹽酸西替利嗪片(常州四藥制藥有限公司，國藥準字H20000138，規格：10 mg)治療，≥6歲10 mg/次，1次/d，<6歲5 mg/次，1次/d。2組患兒均治療7 d。

1.3觀察標準 ①比較2組療效：治療7 d后,參考2016年《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》[8]評價2組患兒的臨床療效。顯效：肺部哮鳴音基本消失，哮喘發作基本消失，偶有發作無需藥物即可自行緩解;有效：肺部哮鳴音有所改善，哮喘發作較治療前有所減輕;無效：哮喘臨床癥狀未見改善或加重。總有效率=(顯效+有效)例數/總例數×100%。②比較2組氣道重塑相關指標：于治療前、治療7 d后清晨取空腹肘靜脈血5～6 mL，置于乙二胺四乙酸抗凝試管中，經4 200 r/min(離心半徑9 cm)狀態下離心13 min，分離上清液保存于-80 ℃冰箱中待測。選用購自美國IDEXX公司的試劑盒，采用酶聯免疫吸附試驗檢測氣道重塑指標：骨橋蛋白(osteopontin，OPN，試劑盒批號：20160316)、血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF，試劑盒批號：20170123)、基質金屬蛋白9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9，試劑盒批號：20180119)、基質金屬蛋白水解酶組織抑制因子1(tissue inhibitor of metalloproteinase-1，TIMP-1，試劑盒批號：20180225)、PDCD5(試劑盒批號：20171225)、S1P(試劑盒批號：20180317)水平。③比較2組不良反應發生情況：治療期間在每日觀察記錄表上記錄出現的所有不良反應，并及時判斷，觀察是否需要停藥處理，若停藥應觀察癥狀是否隨停藥而緩解。

1.4統計學方法 應用SPSS 26.0統計軟件處理數據。計量資料比較采用獨立樣本的t檢驗和配對t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.12組療效比較 治療7 d后，研究組患兒臨床總有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組療效比較

2.22組患兒氣道重塑相關指標比較 治療前，2組患兒OPN、VEGF、MMP-9、TIMP-1、PDCD5、S1P差異無統計學意義(P>0.05)；治療7 d后，2組患兒OPN、VEGF、MMP-9、TIMP-1、PDCD5、S1P水平均低于治療前，研究組患兒OPN、VEGF、MMP-9、TIMP-1、PDCD5、S1P水平低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患兒氣道重塑相關指標比較

2.32組患兒不良反應發生率比較 2組患兒的不良反應發生率差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組患兒不良反應發生率比較

3 討 論

小兒器官及組織發育不成熟，身體免疫功能低下，呼吸道系統功能不全，易受病原體感染，從而引發支氣管哮喘。而支氣管哮喘患兒體內氣道黏膜中可出現多種細胞因子大量分泌，引起氣道重塑[9]。以往的研究結果顯示，與氣道重塑相關的指標較多，其中以OPN、VEGF、MMP-9、TIMP-1較為多見[10]。OPN是一種蛋白質，能夠參與組織修復，自身代謝等功能，主要通過影響膠原沉積來影響氣道重塑[11]。VEGF是血管內皮細胞特異性的肝素結合生長因子，可促進細胞增殖，因而在氣道重塑中發揮作用[12]。MMP-9、TIMP-1則通過影響血管生成及促進平滑肌增生等方面參與機體的氣道重塑[13]。此外，支氣管哮喘作為一種炎癥性疾病，大量炎性細胞介質浸潤氣道，導致氣道高反應性。PDCD5是一種凋亡調節基因，其水平高表達可促進細胞凋亡。既往的研究證實，支氣管哮喘患者中PDCD5水平呈現高表達，PDCD5可能是通過促進外周血炎癥細胞如淋巴細胞和嗜酸粒細胞的凋亡，從而發揮抑制炎癥反應的作用[14]。S1P是鞘磷脂的代謝產物，參與細胞生長、增殖及分化過程。以往有研究顯示，S1P可誘導肥大細胞活化，進而產生大量的炎性介質，導致氣道炎癥性滲出增加[15]。因此，筆者認為，通過對上述氣道重塑相關指標、PDCD5、S1P進行檢測，可有效判斷疾病進展程度。

沙丁胺醇作為β2受體激動劑，可通過作用于氣道平滑肌上的β2受體，從而發揮增強黏膜纖毛運動、舒張支氣管平滑肌、促進氣道分泌物排出的作用。同時不少研究也已證實，沙丁胺醇可高度抑制炎癥因子的大量釋放，降低氣道炎癥反應，發揮良好的抗炎效果，改善支氣管哮喘患兒癥狀[16-17]。基于支氣管哮喘發病機制復雜且尚未完全明確，單一的藥物治療并不能獲得理想的治療效果。西替利嗪也是治療支氣管哮喘的常用藥物，其主要通過阻止氣道靶細胞膜組胺受體激活，來抑制支氣管平滑肌痙攣，從改善患兒喘息、咳嗽癥狀；同時西替利嗪可以通過抑制肥大細胞和嗜酸粒細胞對氣道的炎癥浸潤，減輕氣道炎癥損傷，阻止支氣管哮喘的疾病進展[18]。本研究結果顯示，相對于單純的沙丁胺醇治療，西替利嗪輔助沙丁胺醇治療可有效抑制患兒氣道重塑，降低PDCD5、S1P水平，可獲得更好的療效，主要是兩者作用機制不同，聯用能夠產生更好的抗炎、抗感染等協同作用，表現為沙丁胺醇可促使糖皮質激素受體迅速轉移至細胞核，從而提高西替利嗪的藥物治療效果；而西替利嗪又可提升沙丁胺醇對平滑肌細胞β2受體的反應性，從而抑制氣道重塑，發揮更好的抗炎效果。王敏等[19-20]的研究指出，西替利嗪可通過抑制嗜酸粒細胞和肥大細胞脫顆粒的趨化，直接下調S1P水平。本研究結果部分結論與之相符。另外，本研究結果顯示，治療期間2組患兒不良反應發生率差異無統計學意義，可見該治療方案安全性較高。

綜上所述，西替利嗪輔助沙丁胺醇治療支氣管哮喘急性發作患兒，可有效抑制氣道重塑，降低PDCD5、S1P水平，是一種安全可靠的治療方案。本研究的不足之處在于為單中心研究，數據量偏少，且未觀察患兒遠期預后及復發情況，有關該聯合方案的療效穩定性仍有待進一步的探討。