中藥貼敷神闕穴治療妊娠惡阻臨床療效的Meta分析

陳婷婷 孫 晶

1.遼寧中醫藥大學，遼寧 沈陽 110847；2.遼寧中醫藥大學附屬醫院，遼寧 沈陽 110000

妊娠惡阻病是指妊娠早期沖脈之氣夾胃氣、肝火、痰飲上逆，胃失和降而致嚴重的惡心吐逆，頭暈惡食，甚則食入即吐的疾病[1-3]。本病相當于西醫婦產科學的妊娠劇吐。妊娠惡阻的主癥是妊娠期出現嚴重的惡心吐逆，甚則食入即吐[4]。基本上所有的妊娠惡阻大多發生于孕9周前，嚴重者出現嗜睡、意識不清、譫妄甚至昏厥、死亡現象[5]。近年來，穴位貼敷治療妊娠惡阻的臨床報道日益增多，但是否有效尚缺乏有力的證據，本研究將采用 Cochrane 系統綜述方法，整理回顧以中藥貼敷療法為主治療妊娠惡阻的研究，并進行Meta 分析，評價中藥貼敷療法的有效性和安全性，得出較為客觀的結論，以期為臨床診療實踐提供循證醫學依據。

1 資料與方法

1.1 資料來源 根據Cochrane標準，運用計算機手工檢索文獻，檢索CNKI、萬方、維普、中國生物醫學文獻數據庫等國內數據庫中有關中藥貼敷神闕穴應用于妊娠惡阻的臨床隨機對照研究的文獻。檢索日期為數據庫建庫以來至2020年9月16日。

1.2 檢索策略 題名或關鍵詞為“(惡阻or妊娠惡阻or妊娠劇吐or妊娠嘔吐)and貼敷and隨機”。

1.3 納入標準 ①研究類型：選用中藥貼敷神闕穴治療妊娠惡阻的臨床隨機試驗的療效類文獻。 ②研究對象：符合妊娠惡阻或妊娠劇吐的臨床確診標準，年齡及受孕次數不限制。③干預措施：治療組為中藥外敷神闕穴，中藥多為生姜、半夏、陳皮等藥，或中藥外敷神闕穴聯合對照組的治療措施。對照組為西醫常規治療，補充水和電解質，輸液中加入維C、KCL等；多用維生素B6作為一線止吐劑；若兼并代謝酸中毒者給予乳酸鈉或碳酸氫鈉；營養不良者，給以必需的脂肪乳、氨基酸靜脈滴入[6]。④結局指標：主要觀察指標為總有效率，即為(治愈+顯效+好轉)例數/總例數×100%。次要指標多為治療后尿酮體轉陰率、主要癥狀緩解率、血鈉、血鉀、CO2結合力、復發率、終止妊娠率以及住院時間等。

1.4 排除標準 ①葡萄胎；②妊娠合并其他疾病：如病毒性肝炎、急性膽囊炎、急性胃腸炎等；③可引起劇烈嘔吐的其他內科疾病；④動物實驗；⑤綜述類文獻；⑥會議類文獻；⑦經驗類描述性文獻；⑧個案報道；⑨重復發表的文獻；⑩貼敷穴位不是神闕穴；非RCT試驗。

1.5 文獻篩選 由兩名經過系統培訓的篩選人員分別進行，篩選者的檢索方式不受發表類型的限制，根據所制定的納入標準及排除標準進行初篩，包括題目、摘要的內容契合度，排除顯然不符合標準的研究。然后通過詳細閱讀全文進行復篩，排除不符合標準的文獻，并簡單標明原因；合并復篩結果 ，若存在分歧，需經過討論裁決，或經第三方合理評價是否選用。

1.6 資料提取 對最終納入研究進行編號，提取相應內容，包含研究題目、筆者姓名、發刊年份、樣本量、觀察組與對照組干預措施、療程天數、結局指標、隨機方法等。

1.7 文獻質量評價 由兩名經過培訓的評價人員進行文獻質量評分，應用Cochrane偏倚風險評價工具[7]，采用改良的Jadad 評分量表進行隨機對照試驗文獻的質量評分，計分條目包括：①隨機序列的產生的是否恰當；②隨機化隱藏；③盲法；④退出與失訪。如果對某項證據質量存在分歧，再由第三者仲裁解決，以避免選擇證據時出現偏倚。

1.8 統計學處理 采用Rev Man 5.3軟件對符合標準文獻的數據進行Meta分析。對納入研究的數據進行異質性分析，如果P>0.1，I2<50%，說明研究結果異質性無統計學意義，即說明各項研究間相似性較高，所以采用固定效應模型來計算合并效應量；反之，如果P≤0.1，I2≥50%，則說明異質性有明顯統計學差異，根據可能出現異質性的因素來進行亞組分析，如果僅有統計學異質性時，即采用隨機效應模型來計算合并效應量，否則進行描述性分析。計數資料采用優勢比(OR)及95%CI作為分析統計量，以P<0.05為差異有統計學意義。最后對納入的研究運用漏斗圖來分析可能存有的偏倚。

2 結果

2.1 文獻篩選情況 運用計算機檢索相應文獻，四大數據庫共檢索到文獻313篇，去掉重復文獻，剩余文獻162篇，通過閱讀題目和摘要的內容進行初篩，符合文獻數目為40篇，再通過仔細閱讀全篇進行復篩，合格文獻數目為17篇，其中1篇文獻存在分歧，經第三者仲裁決定舍去該篇文獻，最終符合標準文獻16篇。

2.2 文獻基本特征及質量評價 最終納入的16篇研究均為臨床RCT，均按照隨機對照原則進行分組，共有受試者1150例，包括觀察組579例，對照組571例。其中有4篇[8-11]均采用隨機數字表的方法進行隨機分配，故此4篇文獻發表偏倚風險較低，均為高質量文獻；還有2篇[12-13]運用就診順序分配，余10篇[14-23]只提到隨機并未說明使用何種方法進行隨機分配。其中有1篇[13]刊登在中國科技核心和中文核心雙核雜志，3篇[12，14-15]文獻刊登在中國科技核心單核雜志。有4篇[12，14，17,23]報道了隨訪及復發率，有3篇[9,14,17]報道了安全性評價結果，有1篇[11]報道了不良反應情況。16篇文獻均未報告隨機化隱藏以及盲法，或許會存有選擇性偏倚。納入文獻的基本信息及質量評分見表1。

表1 文獻基本信息及質量評分表

2.3 臨床有效率的Meta分析 所納入的16篇研究均對臨床總有效率進行了描述，對各項研究進行異質性檢驗(P=0.98，I2=0%)，顯示異質性無統計學意義，則說明各項研究之間的同質性較好，采用固定效應模型分析。Meta分析結果：中藥貼敷神闕穴或聯合常規西醫組與常規西醫組的差異具有顯著統計學意義(P﹤0.00001)，臨床治療效果的合并效應量[OR=4.66,95%CI(3.08,7.03)]，說明中藥貼敷神闕穴或聯合常規西醫組的臨床療效明顯優于常規西醫組。如圖1所示。

2.4 主要癥狀的Meta分析

2.4.1 嘔吐癥狀 4項[12,14，17，20]研究比較了治療組與觀察組診治前后的嘔吐癥狀的變化，4項研究進行異質性檢驗，無統計學意義(P=0.38,I2=2%)，即采用固定效應模型分析，結果顯示：治療組治療嘔吐癥狀效果明顯優于對照組(OR=4.13，95%CI[2.46,6.94],P﹤0.00001)。

2.4.2 食欲不振(厭食)癥狀 2項[12,20]研究比較了觀察組與對照組診治前后的食欲不振(厭食)癥狀的變化，兩項研究進行異質性檢驗，無統計學意義(P=0.37，I2=0%)，即采用固定效應模型進行分析，結果顯示：治療組治療食欲不振(厭食)癥狀效果明顯優于對照組(OR=2.11，95%CI[0.98,4.55],P=0.06)，但2項研究差異不具有統計學意義。

2.5 尿酮體轉陰率Meta分析 4項[9,14,17-18]研究比較了治療前后治療組與對照組的尿酮體的變化，對4項研究進行異質性的檢驗(P=0.45，I2=0%)，顯示異質性無統計學意義，則說明各項研究間一致性較好，故采用固定效應模型進行分析，結果示：治療組的尿酮體轉陰率顯著高于對照組 [OR=3.78，95%CI(1.86，7.67)，P﹤0.0002]。如圖2所示。

2.6 復發率Meta分析 4篇[12,14,17,23]文獻有隨訪報道，其中復發例數為觀察組22例，對照組87例。計算結果示，治療組復發率為11.57%(22/190)，對照組為47.02%(87/185)，2組異質性檢驗結果：(P=0.44,I2=0% )，異質性較小。Meta分析結果顯示兩組復發率差異具有統計學意義[OR=0.14，95%CI(0.08,0.24)，P﹤0.00001]。說明中藥貼敷或聯合常規西醫補液組治療妊娠惡阻的復發率明顯低于常規西醫補液組。如圖3所示。

2.7 發表偏倚評價 中藥貼敷神闕穴或聯合西醫和西醫常規治療妊娠惡阻可視化漏斗圖分析如圖4所示，以納入各項研究的OR值為橫坐標，SE(log[OR])為縱坐標，結果顯示對稱性相對較好，提示納入的16篇研究中無較大的發表偏倚。

3 討論

妊娠劇吐，是孕婦在妊娠初期出現的不同程度的惡心和吐逆等病癥的癥候群[24]。中醫[25]認為，惡阻的發生多因沖氣上逆、胃失和降所導致。近些年來，隨著人們對妊娠惡阻病的重視，眾多研究[26]表明中西醫結合治療可以顯著提高其臨床治療效果，且中醫治療花費較少且副作用較低。常見的中醫療法包括：穴位貼敷、耳穴壓豆、針灸、穴位注射、中藥湯劑、直腸灌入等。其中穴位貼敷法能達到穴位刺激和藥物的兩重作用，并且更加經濟方便，孕者普遍接受率高，臨床效果甚為明顯，已經被越來越多的醫務人員所認同。西醫[27]也認為中藥穴位貼敷的藥物可以直接作用于神闕穴，且該處皮膚角質層較薄，筋膜腹膜相連，故滲透性較好，藥液透過皮膚組織進入血液循環，提高血藥濃度使治療效果翻倍，是治療妊娠惡阻的首選方法。

神闕穴是穴位貼敷療法的常用穴位，位于臍中部，即為肚臍，屬任脈，是下焦的樞紐，又稱“下丹田”“氣舍”等，始見于《素問·氣穴論篇》“藏俞五十穴，……齊一穴，……針之所由行也”。神闕穴具有和胃理腸、溫補下元、補腎益氣、培元固本、調經止痛、回陽固脫等功效[28]。中醫認為，神闕穴位于臍孔，是胎出生之時連系臍帶以供胎兒營養的場所，又被稱為“命蒂”。明代李時珍《本草綱目》曰：“胎在母腹，臍連于胞……故謂之臍，臍之為言齊也。”胎兒靠此宮闕運送營養、灌輸遍身，使胎體逐漸發育，因此命其名為“神闕”。 神闕穴的解剖學特點，與胃及小腸、大腸相鄰，能夠健脾和胃[8]，因此，對于發生妊娠惡阻的孕婦來說，運用神闕穴中藥貼敷法進行治療，能夠非常有效地緩解其惡心、嘔吐的癥狀。神闕穴的取穴很簡便，與其他穴位比較，該穴簡單易取，且無創無痛苦，孕者順從性較好[29]。本研究中選用貼敷神闕穴的中藥液有半夏、生姜、陳皮、砂仁、丁香等[14]。半夏辛溫，有燥濕化痰、降逆止嘔之效；生姜辛微溫，能溫中止嘔、解毒等，有“嘔家圣藥”之譽，且能解半夏之毒；陳皮苦辛性溫，能降能行，功效有理氣健脾、燥濕化痰之效；砂仁辛溫，有化濕開胃、理氣安胎等之效；丁香辛溫，溫胃散寒、降逆止嘔，是治療胃寒嘔吐、呃逆之要藥。

由于中藥貼敷的特殊性，很難對患者以及研究者進行盲法操作，在所納入的16項研究中對于盲法的應用存在偏倚，對研究結果的可靠性有一定的影響。并且16篇研究均未報告隨機化隱藏，或許會存在選擇性偏倚。有4篇[12，14，17，23]報道了隨訪及復發率，有3篇[9，14，17]報道了安全性評價結果，有1篇[23]報道了不良反應情況，余項研究均未報道，導致隨訪率、安全性及不良反應報告不足，有待進一步證實研究結果。

本研究結果顯示：經過相應療程治療后中藥貼敷神闕穴或聯合補液組治療妊娠惡阻的總有效率顯著高于對照組[OR=4.66,95%CI(3.08,7.03)，P﹤0.00001]，主要癥狀好轉率優于對照組，尿酮體轉陰率高于對照組 [OR=3.78，95%CI(1.86，7.67)，P﹤0.0002]，復發率低于對照組[OR=0.14，95%CI(0.08,0.24)，P﹤0.00001]。妊娠惡阻西醫治療有一定的限制性，中醫可根據辨證論治有針對性地治療每位孕婦。另外因妊娠惡阻患者本身食欲較差，對口服藥物接受度較低。中藥貼敷[30]作為外治法和其他療法相比有很多優點。中藥湯劑服用困難、服藥后使嘔吐加重；針灸操作不便，還需要研究者掌握一定的專業知識和臨床經驗；穴位注射有一定的痛感，孕者的順從性較差。而中藥貼敷既可以刺激穴位又可以通過藥物滲透對脾胃功能的恢復起到雙重調節作用。本研究也證實了中藥貼敷神闕穴治療妊娠惡阻的有效率明顯優于常規西醫治療，但同時還需要注意的是納入的研究有潛在的偏倚，臨床隨機對照試驗還需要規范化設計，完善隨機序列的產生以及隨機化的隱藏，還有盲法的應用以及相應的隨訪。為了中藥外敷治療妊娠惡阻能在臨床上得到廣泛的運用和推廣，還需要更多的大樣本、高質量、偏倚性低的隨機對照試驗來進一步證實中藥貼敷神闕穴治療妊娠惡阻的療效和安全性。