腦小血管病與同型半胱氨酸及胱抑素C的相關性研究

文/朱艷青，邵恒，武紹遠，鐘靜玫，陳輝

腦小血管病（CSVD）是由于多種病因共同作用下引起顱內小動脈、微動脈、小靜脈和毛細血管發生病變，導致最終出現一系列病理學、神經影像學改變及認知功能障礙等的臨床綜合征。主要影像學特征包括近期皮質下小梗死（recent small subcortical infarct，RSSI）、推測為血管源性的腔隙（lacune of presumed vascular origin）、推測為血管源性的腦白質高信號（white matter hyperintensities of presumed vascular origin，WMH），腦 微 出 血（micro brain hemorrhage，CMBs）、血管周圍間隙（perivascular space，PVS）和腦萎縮。隨著影像學技術不斷發展，腦小血管病的檢出率也越來越高。研究表明，腦小血管病發病率的升高顯著增加腦卒中患者的致殘率和致死率，同時腦小血管病與血管性認知功能障礙、抑郁具有一定的相關性，因此，早期識別腦小血管病的危險因素并給予干預具有重要臨床意義。本文旨在通過觀察CSVD患者Hcy、CysC水平的變化，探討Hcy、CysC與CSVD的相關性及Hcy、CysC在CSVD中可能的發病機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇云南省第一人民醫院臨床心理科2016年5月～2018年9月住院治療的68例腦小血管病患者為觀察組。納入標準：參考《中國腦小血管病診治專家共識2021》對于存在有血管疾病危險因素、家族史或臨床上出現認知障礙、步態異常、二便障礙以及情感障礙的患者完善頭MRI+SWI檢查，通過頭MRI+SWI檢查明確患者有近期皮質下小梗死、腔隙、腦白質高信號、血管周圍間隙、腦微出血和腦萎縮。排除標準:①大血管病變，炎癥、腫瘤及中毒等因素導致的腦白質病變。②合并心、肝、腎等臟器功能不全。35例健康體檢者為對照組，排除有肝、腎功能不全，心血管疾病和其他臟器病變者。觀察組中男38例，女30例，年齡53～78歲，平均(65.37±10.75)歲。對照組中男19例，女16例，年齡55～74歲，平均(64.46±9.89)歲。兩組在性別、年齡等方面差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

對所有受試者在早晨取空腹靜脈血5 ml，放入抗凝管中，低溫冷藏，離心取血清檢測。采用循環酶法測定Hcy濃度，試劑盒由四川邁克生物股份有限公司提供。采用膠乳免疫比濁法測定CysC濃度，試劑盒由美國雅培公司提供。

1.3 統計學處理

2 結果

2.1 兩組一般資料比較

兩組的年齡、性別、吸煙史、飲酒史、高血壓、糖尿病、總膽固醇等相關危險因素間的比較，差異無統計學意義(P＞0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組血清Hcy、CysC水平的比較

觀察組Hcy、CysC濃度分別為(18．97±6.12)umol/L、（0.94±0.17）mg/L，高于對照組的(11.53±4.26)umol/L、（0.78±0.15）mg/L，差異有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組血清Hcy、CysC水平的比較()

3 討論

腦小血管病是目前臨床工作中比較常見的一種腦血管疾病，起病較為隱匿，癥狀不易早期識別，隨著影像學技術的不斷發展，腦小血管病的早期診斷率也大幅提高。通過研究發現，腦小血管病與情感障礙和認知障礙有一定的相關性，而且腦小血管病與腦卒中有明確的相關性，對腦小血管病早期識別，尤其是對腦小血管病危險因素的識別，對疾病的治療和預防有很重要的指導意義。

血清同型半胱氨酸（Hcy）是蛋氨酸代謝過程中產生的一種含硫非必需氨基酸。目前研究同型半胱氨酸可能通過以下幾種機制參與CSVD的發生和發展：（1）Hcy可能通過氧化應激作用導致血管內皮功能障礙、蛋白質功能改變、激活炎性反應促進動脈粥樣硬化并導致腦卒中的發生；（2）Hcy通過作用于基質金屬蛋白酶9，γ-氨基丁酸受體A及N-甲基-D-天冬氨酸受體，導致血腦屏障的破壞；（3）Hcy水平升高導致內皮型一氧化氮合酶失活，減少血管舒張因子NO的生成導致血管舒張功能障礙，進而引起慢性彌漫性低灌注，最終導致腦白質和腔隙的發展；（4）Hcy水平升高使得血管內皮受損，血管周圍有毒物質外滲并被清除，導致WML、CMBs或EPVS的產生；（5）Hcy升高可通過氧化應激損傷、DNA損傷、NMDA受體表達上調等多種神經毒性作用導致鈣穩態失衡，線粒體功能障礙，過度激活神經元自噬和凋亡，從而導致認知障礙的發生；（6）Hcy升高可上調血管內皮細胞黏附因子，造成脂質代謝紊亂，從而促進泡沫細胞及動脈斑塊形成。本研究中腦小血管病組和健康對照組在年齡、性別、吸煙史、飲酒史及高血壓、糖尿病病史，總膽固醇水平等相關病史之間的比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。腦小血管病組與健康對照組Hcy水平比較，腦小血管病組Hcy水平高于對照組，兩組比較有統計學意義（P＜0.05）。研究結果表明Hcy與腦小血管病明確相關，Hcy水平升高作為腦小血管病的危險因素之一，臨床工作中通過干預Hcy的水平，可預防腦小血管病的發病。

由于腦和腎臟的血管床均為終末血管,受較高的血流阻力,所以兩者的病理損傷過程也極其相似。研究表明，腎臟功能惡化與腦小血管疾病有關，在磁共振成像（MRI）上可能表現為腦白質病變（WML），腔隙和腦微出血。胱抑素C是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，主要功能是抑制內源性半胱氨酸蛋白酶的活性，胱抑素C是反映腎小球濾過功能(glomerular filtration rate GFR)的一個較為穩定、可靠、靈敏的血清學指標，被認為是新型且更準確地腎功能標記物。胱抑素C作為一種重要的內源性半胱氨酸蛋白酶抑制劑、β淀粉樣蛋白沉積調節因子及炎癥相關蛋白參與腦小血管病的病理生理過程，包括腦小血管發生纖維透明樣變性、微動脈瘤形成和腦小血管淀粉樣變性，腦的這些微血管病變可以導致腦出血、腦梗死和腦白質變性。有研究表明，血漿胱抑素C水平的升高導致發生CSVD包括腦白質病變、腔隙和腦微出血的風險增加。本研究中腦小血管病組與健康對照組CysC水平比較，腦小血管病組高于對照組，兩組比較有統計學意義（P＜0.05），同樣也證實了CysC與CSVD具有相關性，說明CysC參與了腦小血管病的發病過程。通過對CSVD的危險因素CysC的早期干預，對腦小血管疾病發病有預防作用。

腦小血管病癥狀隱匿，危害性大，對腦小血管病早期識別及干預意義重大。通過研究發現，Hcy和CysC與腦小血管病具有明顯相關性，Hcy和CysC水平升高是腦小血管病的危險因素。臨床工作中作為腦小血管病早期篩選指標之一的血清Hcy、CysC等相關指標檢驗條件要求不高，獲取簡單，通常很多基層醫院都可以開展，可操作性及實用性較強，有助于我們對腦小血管病進行早期干預，從而預防腦小血管病的發病，改善患者預后。