呼出氣一氧化氮在咳喘患者治療管理中的研究進展*

吳秋惠，張晉萍，葛衛紅

(南京大學醫學院附屬鼓樓醫院藥學部，南京 210008)

呼出氣一氧化氮( fractional exhaled nitric oxide，FeNO)檢測是近年發展起來的一項新的無創氣道炎癥檢測技術，FeNO作為氣道炎癥標志物，能夠反映嗜酸性粒細胞(eosinophil，EOS)性氣道炎癥的情況，通過通氣動態追蹤、測定呼吸道上皮細胞在炎癥細胞因子的刺激下產生一氧化氮(nitric oxide，NO)數值水平，評估氣道炎癥水平，用于慢性氣道疾病的輔助診斷、疾病控制評估以及個體化用藥的治療管理[1]。哮喘是由多種細胞以及細胞組分參與的慢性氣道炎癥性疾病，是出現臨床癥狀的根本原因[2]，咳嗽變異性哮喘(cough variant asthma，CVA)是哮喘的一種特殊類型，是慢性咳嗽最常見病因[3]，國內多中心調查結果顯示約占慢性咳嗽原因的三分之一[4]。國內外相關指南及共識均指出氣道炎癥評估，特別是無創氣道炎癥評估方法的發展和臨床應用，對于哮喘、 CVA的輔助診斷和治療評價具有重要意義[1-3]。目前，哮喘、慢性咳嗽患者是呼吸與危重癥醫學科(pulmonary and critical care medicine，PCCM)咳喘藥學服務門診的主要服務對象。筆者在本文通過總結FeNO在咳喘患者治療管理中的研究進展，特別是該技術對預測吸入糖皮質激素(inhaled corticosteroids，ICS)治療反應性、指導治療方案調整以及疾病控制水平評估的相關研究，以期為藥學人員參與呼吸道炎癥疾病管理提供新的思路和策略。

1 預測ICS治療的治療反應性

NO在呼吸領域的歷史可以追溯到20世紀90年代初，LARS等開創性的研究發現人類呼出氣內源性NO的存在。不久之后，獨立研究顯示哮喘患者呼出的NO濃度(FeNO值)高于正常人。但并非所有哮喘患者都表現出高FeNO值，這反映哮喘的異質性[5]。FeNO的高值與皮質類固醇敏感型誘導型一氧化氮合成酶(iNOS)的過度表達和過敏性/EOS炎癥有關。患者FeNO升高的一個主要特征是可以預測ICS治療反應，或者說它可以識別對ICS治療無效的氣道炎癥。

ICS治療的反應性是指ICS的應答情況，不同的研究對治療的反應性做了不同的解釋。NEELAMEGAN等[6]根據治療前后患者第一秒用力呼氣容積(FEV1)百分比變化(△FEV1%)，對ICS反應良好和反應不佳進行分類，如果ICS治療前和治療后FEV1%變化≥8%被認為是ICS治療反應良好，如<8%則認為ICS治療反應不佳；SZEFLER等[7]在研究兒童哮喘的ICS的治療反應時，將△FEV1%的臨界值定義為7.5%；LAMON等[8]在研究慢性咳嗽患者ICS治療反應性時將ICS反應良好定義為經過一個療程的ICS治療(3個月中等劑量ICS)后，患者咳嗽頻率減少；而如果患者咳嗽頻率沒有變化或加重則被定義為ICS反應不佳。KOSKELA等[9]將ICS反應良好定義為由醫生確認患者咳嗽完全控制同時萊徹斯特(Leicester)咳嗽問卷評分改善>1.3分。此外，2011年美國胸科協會(ATS)指南[10]指出，在ICS治療前后，FeNO值降低>20%的患者，則提示該患者使用ICS治療的效果更佳。

在尚未使用ICS治療的哮喘患者中，FeNO已被證實是一種可靠的ICS 反應性的預測因子。一項關于FeNO在哮喘治療中預測價值的系統評價[11]提示，在未使用ICS治療的哮喘患者中，基礎高FeNO水平可能預示著對 ICS 的良好反應，同時，在已經接受ICS 治療的哮喘患者中，低FeNO水平可能預示著哮喘急性加重的風險較低，并且患者不太可能從增加的 ICS 劑量中受益；亦有研究發現，基線高FeNO水平可以預測ICS治療后癥狀及肺功能的改善，SZEFLER等[12]的一項為期24周的研究提示：在接受 ICS 治療的成年哮喘患者中，FEV1改善≥15%的患者FeNO基線水平要顯著高于FEV1 改善<5%的患者。在另一項針對成人哮喘患者的研究中，COWAN等[13]報道高基線FeNO[>33 ppb(注：ppb為占總體積的10-6)]的EOS性哮喘患者在ICS 治療4周時，癥狀緩解明顯，同時患者的氣道高反應性也顯著降低，針對不同炎癥標志物的同一研究的亞組分析證實基礎高FeNO水平預測ICS反應良好[14]。在預測兒童哮喘ICS治療反應的相關研究中亦得到類似結論[14]。

當評估患有非特異性呼吸道癥狀(如僅有咳嗽)，FeNO預測ICS反應性的能力更具臨床相關性[15-16]。PRICE等[15]發表的一項隨機雙盲安慰劑對照試驗表明，基線FeNO水平越高，這類患者對ICS的治療反應越好。并且在預測ICS反應性方面的表現優于肺功能評估、血EOS計數等，這個結果可能得益于實驗設計的完備[16]。一項基于FeNO預測慢性咳嗽ICS治療反應的薈萃分析發現321例對ICS治療有反應的慢性咳嗽患者的FeNO值顯著高于240例無反應患者[MD： 23.0 ppb；95%CI(15.2，30.9) ppb；P<0.001；I2=83.0%；P<0.001][17]。張永明等[18]在類似研究中發現以基線FeNO水平預測 CVA 及EOS性支氣管炎(EB )患者 ICS 治療反應性的受試者工作特征曲線下面積(AUC)為 0.91，以FeNO>36 ppb 為標準預測， CVA 或 EB 患者對 ICS 治療有反應的敏感性為 82%，特異性為 93%，陽性預測值為94%，陰性預測值為 87%，準確度為 83%。

2011年ATS指南[10]修正FeNO值正常范圍和臨床截點值。具體來說，如果成人FeNO值< 25 ppb或(兒童< 20 ppb)則表明對ICS治療的反應性不佳，而如果成人FeNO值>50 ppb或(兒童>35 ppb)則表明對ICS治療反應良好，且成人FeNO超過50 ppb是ICS敏感的一個強有力指標。FeNO作為EOS性炎癥生物標志物，與其他生物標志物結合，可以有助于確定哪些人可能受益于ICS的治療。但目前仍需找出FeNO的更精確截點值，以確定特定表型氣道炎癥患者中潛在的ICS應答者。

2 指導治療方案調整

目前哮喘治療方案調整策略主要是根據臨床癥狀控制水平和風險因素水平(包括肺功能受損程度和哮喘急性發作史)等[2，19]，按照哮喘階梯治療方案進行升級或降級調整，尚未納入氣道炎癥相關指標。對于慢性咳嗽治療方案的調整更是缺乏明確指導，對CVA的患者治療方案的調整僅建議參考哮喘治療模式，調整治療方案[3]。而隨著FeNO研究的深入，近年來國內外學者也嘗試使用新的氣道炎癥指標指導咳喘患者的藥物治療方案調整。

POWELL等[20]研究應用FeNO水平聯合哮喘控制問卷(ACQ)的方法指導妊娠期哮喘患者的治療方案調整，具體方法為：依據患者的FeNO水平調整ICS的劑量：當FeNO>29 ppb時，上調ICS劑量，當FeNO<16 ppb時，則下調ICS劑量；使用ACQ問卷調整長效β2受體激動劑的劑量，具體調整策略見表1，2所示，結果發現，FeNO組急性加重率、新生兒住院率及ICS使用量均低于對照組，同時FeNO組生活質量改善亦高于對照組，該研究表明采用FeNO檢測指導妊娠期哮喘患者的治療方案調整可以使患者有更好的獲益。

表1 基于FeNO和 ACQ 結果劑量調整的FeNO干預算法

表2 FeNO組藥物治療調整步驟

吳巧珍等[21]在研究基于FeNO水平的哮喘患者降級治療策略時，采用簡單隨機分組分為FeNO組和常規組，隨訪 1 年，以治療前后哮喘控制測試(ACT)評分、哮喘生活問卷(mini AQLQ 評分)、肺功能、FeNO值、血EOS計數、血清總IgE、控制水平分級以及 1 年內累計糖皮質激素使用量和累計白三烯受體拮抗劑(LTRA)使用時間為觀察指標，常規組依據患者癥狀控制水平調整用藥方案；FeNO組在常規組基礎上，結合FeNO值調整用藥，FeNO<25 ppb，降 1 級治療；FeNO為 25～50 ppb，保持原治療級別；FeNO>50 ppb，則升 1 級治療。與常規組比較，FeNO組患者治療后FeNO值更低、mini AQLQ 評分中癥狀評分和情感評分更高，平均每年每例患者哮喘發作次數更少(P<0.05)，另外對合并過敏性鼻炎的亞組分析發現，與FeNO組比較，常規組哮喘患者的發作次數更多，累計全身激素用量更大(P<0.05)。潘靜等[22]在研究基于FeNO的CVA患者的ICS減量時機時，以3個月為一個隨訪周期，以各階段ICS使用量，平均ICS使用量及復發率為觀察指標，發現FeNO組平均ICS使用量亦顯著低于對照組。

白三烯受體拮抗劑(LTRA)對FeNO的影響還存在爭議，有研究顯示應用LTRA后FeNO水平迅速和持續的降低[23-24]，但其他研究則未能發現這種關聯[25-26]。因此，還需要進一步的研究來闡明此類藥物是否會影響FeNO。亦有研究發現，當ICS和/或LTRA的應答反應出現時，FeNO迅速下降，通常比其他臨床特征，如肺功能參數、癥狀或氣道高反應性更快[27]。這種對抗炎治療的快速反應，以及在哮喘控制惡化和病情加重前FeNO值的快速增加[28]，促使研究人員基于FeNO評估調整治療水平，研究潛在的治療策略[29]。最近的一項薈萃分析[29]結合之前發表的3篇Cochrane綜述的數據[30-32]，強調與基于指南的治療策略相比，基于FeNO的治療策略調整可顯著減少成人和兒童的惡化，值得關注的是，這些結果是在沒有增加ICS劑量的情況下獲得的，進一步表明了基于FeNO調整哮喘治療策略可能帶來的益處。

3 疾病控制水平評估

FeNO作為氣道炎癥生物標志物的內在特征，具有預測哮喘是否加重的能力[28]，同時抗炎治療開始[27]后水平迅速減少，從理論上講，它應是一種很有前途的哮喘控制不佳的生物標志物。但關于FeNO在兒童和成人哮喘控制評估方面的許多研究，迄今為止報告結果仍有矛盾，有一些研究發現成人[33]和兒童[34]中未控制或部分控制的哮喘患者FeNO水平較高，而另一些研究則沒有發現這種相關性[35-36]。最近的一項薈萃分析得出結論是FeNO水平與當前哮喘控制之間只有微弱的相關性[37]。

FeNO作為哮喘控制的生物標志物的良好作用與所報道的結果之間的不一致，可以通過觀察納入不同研究的患者的臨床特征來解釋：事實上，在沒有接受常規哮喘治療的患者中，高FeNO水平和哮喘控制較差之間有更好的相關性[34]，而常規接受ICS治療的患者似乎顯示FeNO和哮喘控制之間存在較弱或沒有相關性[34，36]。也有可能，與哮喘相關的合并癥(如過敏性鼻炎或慢性鼻竇炎伴鼻息肉)可能會影響FeNO和哮喘控制之間的相關性，因為它們是FeNO水平提高的獨立影響因素[38]。

當FeNO與肺功能參數結合時，其作為哮喘控制的生物標志物的性能就會提高[39]，如用FeNO來預測未來哮喘失控的風險[40-41]，或者在一定時間內FeNO值的升高則可以被認為是哮喘失控的標志[36]。

因此，臨床上容易獲得的FeNO檢測結果和肺功能聯合用于初診臨床評估和定期隨訪，可以幫助臨床醫生預測治療開始后哮喘的控制情況。此外，考慮到FeNO檢測即使在學齡前兒童中也容易獲得，因此，使用它來評估兒童哮喘的控制水平是合理的，特別是在肺功能和自我報告的控制水平難以獲得的情況下[42]。

4 小結

隨著FeNO檢測在氣道慢性炎癥疾病中研究的深入，其在呼吸慢病管理中的益處已日益凸顯，在美國進行的一項針對在急診或住院治療的哮喘患者的回顧性觀察研究表明，使用FeNO監測哮喘患者可以減少與哮喘發作相關的近一半的直接成本[43]。而在西班牙，將FeNO檢測納入到成人標準哮喘護理中，每年每例患者可節約62.53歐元，并可以改善質量調整生命年(quality-adjusted life years，QALYs)，另外，在初級護理機構的預算中，每年可凈節約成本1.29億歐元[44]。

綜上所述，FeNO作為一項簡便的 2 型炎癥評價指標，在預測ICS治療反應性、指導治療方案調整以及評估疾病控制水平等方面顯示出獨特的優勢，咳喘藥學門診坐診醫生及藥師可以基于此技術進行慢病患者的治療評估、用藥管理、控制評估等的精細化管理，并開展相關臨床研究，以提高我國在該領域的臨床應用和研究水平。

藥學人員亦可從藥物經濟學視角出發，協助構建更為科學、全面的呼吸慢病治療管理評價體系，作為藥師參與呼吸慢病管理的新的切入點。