雙靶向治療多重耐藥慢性髓系白血病變構(gòu)抑制新藥
——阿西米尼(asciminib)

陳本川

(湖北省醫(yī)藥工業(yè)研究院有限公司，武漢 430061)

慢性髓系白血病(chronic myelogenous leukemia，CML)是慢性白血病最常見的主要類型，約占70%的病例。由骨髓造血干細胞惡性增殖造成，與離子輻射、接觸苯及其同系物、遺傳易感基因突變等有關(guān)。尤其是9號染色體短臂與22號染色體長臂的相互易位，其結(jié)果使相應(yīng)的酪氨酸激酶持續(xù)激活，引起細胞異常增殖，形成一種融合基因，稱為BCR-ABL。BCR-ABL融合基因表達后生成一種稱為p210的蛋白，有很強的酪氨酸激酶活性。此種激酶控制著造血干細胞的增殖，當(dāng)酶活性過強時，導(dǎo)致造血干細胞增殖失控，繼而為造血干細胞分化形成的髓細胞系增殖失控，造成和髓細胞系有關(guān)的各種造血細胞高度增殖，最終發(fā)生CML。CML是一種嚴重的惡性血液腫瘤疾病，雖然CML起病緩慢，其自然病程包括無癥狀期、慢性期、加速期及急變期。癥狀多為非特異性，逐漸加重。絕大多數(shù)患者起病時處于慢性期，患者多因造血過剩的癥狀和體征就診，但治療難度大，控制不良，易威脅生命安全。近20年來，世界各國曾批準上市多種酪氨酸激酶抑制藥(TKIs)治療CML和費城染色體陽性CML慢性期(Ph+CML-CP)患者，取得較好的療效，降低CML患者的死亡率，改善患者的生存期。但仍有一部分患者治療失敗，且治療線數(shù)(即品種數(shù))越多，預(yù)后越差。對2種以上TKI耐藥或不耐受CML的一些患者難以達到治療目標。而剩下的治療選擇極為有限，患者后期護理可能有進展的風(fēng)險，治療新藥仍未滿足臨床需求，亟需優(yōu)化治療新藥的破局。雙靶向治療多重耐藥CML變構(gòu)抑制新藥Asciminib由瑞士諾華制藥公司研制，暫譯名為阿西米尼，其他譯名有阿思尼布和阿希明尼等。英文化學(xué)名為N-[4(chlorodifluoro-methoxy)phenyl]-6-[(3R)-3-hydroxylpyrrolidin-1-yl]-5-(1H-pyrazol-3-yl)pyridine-3-carboxamide。中文化學(xué)名為N-[4-(氯代二氟甲氧基)苯基]-6-[(3R)-3-羥基吡咯烷-1-基]-5-(1H-吡唑-3-基)吡啶-3-甲酰胺。制劑的穩(wěn)定成分是1：1鹽酸鹽，帶一分子結(jié)晶水，代號為ABL001。阿西米尼是新型BCR-ABL別構(gòu)抑制藥(allostericinhibitor)，能抑制對TKI耐藥及不耐受CML患者的酶底物的親和力或降低催化效率。2020年8月28日，諾華制藥公司公布代號為ASCEMBL的Ⅲ期臨床試驗研究，初步分析結(jié)果表明阿西米尼達到主要臨床試驗終點。2020年12月5—8日，在美國血液學(xué)會(ASH)年會上，諾華制藥公司曾簡要報告阿西米尼對TKI耐藥或不耐受CML患者的分子學(xué)緩解(molecular remission，MMR)率達25.5%。2021年2月8日，諾華制藥公司向美國食品藥品管理局(FDA)提交阿西米尼新藥上市申請(NDA)。FDA接受NDA申請，并授予阿西米尼2個靶向突破性治療藥物的資格：其一為治療先前已接受過至少2種TKI治療、Ph+CML-CP成人患者；其二為治療攜帶T315I突變的Ph+CML-CP成人患者。ABL001是一款蛋白肉豆蔻酰口袋(STAMP)抑制劑，能克服BCR-ABL1的ATP結(jié)合位點上的突變，有助于解決CML后期治療中TKI耐藥性，解決脫靶活性，改善患者的預(yù)后。之前，ABL001已獲美國FDA授予罕用藥地位、快速通道審評資質(zhì)，是一種特異性靶向BCR-ABL1的 STAMP藥物，可將BCR-ABL1鎖定為非活性構(gòu)象。目前已上市的ATP競爭藥物，主要通過與BCR-ABL1蛋白ATP結(jié)合位點，競爭性抑制CML。阿西米尼通過作用于該激酶的另一部分，即ABL的STAMP發(fā)揮作用。2021 年 10 月 29 日，美國FDA根據(jù) 24 周的主要MMR加速批準阿西米尼片上市，商品名為Scemblix?[1-3]。

1 非臨床藥理毒理學(xué)

1.1致畸、致突變 尚未對阿西米尼進行致癌性研究。阿西米尼無基因毒性，體外細菌致突變Ames試驗、人外周血淋巴細胞致末梢血白細胞微核試驗(human peripheral blood leukocytes，HPBL)或體內(nèi)大鼠外周血網(wǎng)織紅細胞微核試驗結(jié)果均為陰性[1-2，4]。

1.2對生殖能力的影響 對大鼠雄、雌合籠飼養(yǎng)進行生育和早期胚胎發(fā)育研究，給動物喂飼阿西米尼10，50或200 mg·kg-1·d-1。雄性動物在交配前至少28 d，每天給藥一次，在2周交配期內(nèi)，直到尸檢結(jié)束(第63～67 天)。雌性動物在2周預(yù)產(chǎn)期、2周交配期和整個妊娠期(pregnancy day，GD)的第6天，每天給藥一次。劑量為200 mg·kg-1·d-1時，觀察到雄性動物精子數(shù)量和活力下降。對生育指數(shù)或受孕率無影響，而在劑量為200 mg·kg-1·d-1時，雌性動物觀察到活胚胎的均值減少，歸因于植入數(shù)減少和早期吸收數(shù)增加。孕兔在胚胎-胎仔發(fā)育的研究中，也觀察到孕兔胚胎早期吸收增加。按血漿藥物濃度-時間曲線下面積(area under drug concentration-time curve，AUC)估算，喂飼劑量200 mg·kg-1，動物AUC接觸量為40，80或200 mg·d-1，分別相當(dāng)于患者接觸量19，3倍或2倍[1-2，4]。

2 臨床藥理毒理學(xué)

2.1作用機制 遺傳易感基因突變促使9號染色體短臂與22號染色體長臂的相互易位，使得相應(yīng)的絡(luò)氨酸激酶持續(xù)激活，引起細胞異常增殖，形成BCR-AB融合基因。阿西米尼是一種ABL/BCR混合基因的ABL基因編碼的AKI。通過結(jié)合ABL肉豆蔻酰囊，抑制各種特異性靶向BCR-ABL的STAMP藥物，可將BCR-ABL鎖定為非活性構(gòu)象。BCRABL1融合蛋白激活A(yù)BL蛋白激酶活性。在體外或動物CML模型中，阿西米尼對野生型BCR-ABL和多種激酶突變體(包括T315I突變)活性具有抑制作用[1-2，4]。

2.2藥效學(xué)

2.2.1抑制藥的接觸與應(yīng)答關(guān)系 阿西米尼的劑量為10～200 mg，每天2次，相當(dāng)于推薦劑量80 mg，每天2次的0.25～5.0倍時，藥物的接觸量與24周BCR-ABL水平下降及MMR相關(guān)。阿西米尼10～280 mg，每天2次，相當(dāng)于推薦劑量為80 mg·d-1的 0.25～7.0倍，大劑量的藥物接觸量與發(fā)病率稍高，不良反應(yīng)增加有關(guān)。如脂肪酶增加≥3級、血紅蛋白減少≥3級、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高≥2級、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)升高≥2級、膽紅素增加≥2級或脂肪酶增加為任何級別[1-2，4]。

2.2.2心臟電生理學(xué) 臨床推薦的最大劑量為阿西米尼200 mg，每天2次，不會導(dǎo)致QTc間期的均值大幅增加(>20 ms)。基于現(xiàn)有的臨床資料，不排除QTc間期均值小幅度升高(<10 ms)[1-2，4]。

2.3藥動學(xué) 阿西米尼在劑量10～200 mg范圍內(nèi)，為每日推薦劑量80 mg的0.25～5.0倍，穩(wěn)態(tài)時AUC和血藥濃度峰值(Cmax)的增加與劑量呈正相關(guān)。除非另有說明，藥動學(xué)參數(shù)的幾何均值與變異系數(shù)(coefficient of variation，CV)分別如下：阿西米尼推薦劑量為80 mg，每天一次，Cmax為1781(23%) ng·mL-1，AUCtau為15 112(28%) ng·h·mL-1，蓄積率為1.30；推薦劑量為40 mg，一天2次，Cmax為793(49%)ng·mL-1，AUCtau為5 262(48%) ng·h·mL-1，蓄積率為1.65；推薦劑量為200 mg，每天2次，Cmax為5 642(40%) ng·mL-1，AUCtau為37 547(41%)ng·h·mL-1，蓄積率為1.92[1-2，4]。

2.3.1吸收 阿西米尼達到Cmax的時間(tmax)中位數(shù)為2.5 h，范圍為2～3 h。進食高脂餐(約4200 J)服阿西米尼片(1.0 J=0.24 cal)，50%來自脂肪，與空腹比較，AUC和Cmax分別降低62%和68%，與進食低脂餐(1680 J)，25%來自脂肪比較，AUC和Cmax分別降低30%和35%。

2.3.2分布 穩(wěn)態(tài)時，阿西米尼的表觀分布容積為151 L(135%)。循環(huán)中，阿西米尼是血漿中的主要成分，占給藥劑量93%。在體外，阿西米尼與人血漿蛋白結(jié)合率為97%[1-2，4]。

2.3.3消除 口服阿西米尼40 mg，每天2次，或80 mg，每天1次，表觀清除率為6.7(48%)L·h-1；口服阿西米尼200mg，每天2次，表觀清除率為4.1(38%)L·h-1。口服阿西米尼40 mg，每天2次和服80 mg，每天1次，阿西米尼的終末期消除半衰期(t1/2)為5.5(38%)h，口服阿西米尼200 mg，每天兩次，終末期消除t1/2為9.033% h[1-2，4]。

2.3.4代謝 阿西米尼通過CYP3A4介導(dǎo)的氧化、UGT2B7和UGT2B17介導(dǎo)的葡萄糖醛酸化代謝[1-2，4]。

2.3.5排泄 健康受試者單次口服帶放射性阿西米尼80 mg，從糞便回收80%放射性劑量，其中57%為原型藥，從尿液回收11%放射性劑量，其中2.5%為原型藥。阿西米尼通過膽汁分泌，經(jīng)乳腺癌耐藥蛋白(breast cancer resistance protein，BCRP)消除[1-2，4]。

2.3.6特殊人群的藥動學(xué) ①性別、年齡(20～88歲)或體質(zhì)量(42～184 kg)、輕度至中度腎損傷[腎小球濾過率(eGFR)為30～89 mL·min-1·(1.73 m2)-1]或輕度肝損傷患者[總膽紅素≤正常值上限(upper limit of normal，ULN)和AST>ULN或總膽紅素>1.0～1.5倍ULN和AST為任意值]至中度肝損傷患者(總膽紅素>1.5～3.0倍ULN和AST為任意值)，均未觀察到阿西米尼藥動學(xué)有臨床顯著差異。②腎損傷患者，eGFR為13～<30 mL·min-1·(1.73m2)-1，且無需透析的患者，口服阿西米尼40 mg，AUCinf和Cmax分別增加57%和6%。嚴重腎損傷患者，接觸阿西米尼的變化被認為無臨床意義。③肝損傷患者：嚴重肝損傷患者，總膽紅素為>3倍ULN和AST任意值，與肝功能正常的受試者比較，其總膽紅素≤ULN和AST≤ULN，口服阿西米尼單劑40 mg，藥物接觸量的變化無臨床意義[1-2，4]。

3 臨床試驗

3.1臨床試驗概況 開發(fā)公司計劃開展19批臨床試驗，因故撤銷一項。納入受試者2176例，其中，Ⅰ期臨床6批455例；Ⅰ/Ⅱ期臨床2批132例；Ⅱ期臨床6批414例；Ⅲ期臨床5批1175例；在FDA批準上市之際，已全部完成所有臨床試驗。并在報刊上發(fā)表2份臨床試驗詳細試驗數(shù)據(jù)及多份臨床試驗綜述報道，原計劃兩者臨床試驗納入330受試者，該公司只報道45例患者的試驗結(jié)果[1，3-5]。

3.2臨床試驗一 臨床試驗編號NCT03106779是一項多中心、隨機、陽性藥物對照和開放標簽的Ⅲ期臨床研究，評價阿西米尼片對之前曾接受≥2種TKI治療，因耐藥性或不耐受不良反應(yīng)而疾病復(fù)發(fā)Ph+CML-CP患者的療效，試驗招募受試者319例，經(jīng)篩查，233例符合臨床試驗條件，按2：1的比例隨機分配為A組(n=157)，口服阿西米尼片40 mg，bid，其中1例未參加治療；B組(n=76)，口服第1代TKI藥物博蘇替尼500 mg，每天1次。患者治療直到出現(xiàn)不可接受的毒性或治療失敗[1，3-4]。

3.2.1臨床試驗入選標準 ①年齡≥18歲的男性或女性，在3個月內(nèi)診斷為CML患者。②診斷為CML-CP并經(jīng)細胞遺傳學(xué)證實為費城染色體(9；22)易位(需在至少20個中期分裂相的分析中檢測出BCR-ABL1)。③慢性期CML的診斷證據(jù)應(yīng)符合以下所有標準：a.外周血和骨髓中原始細胞<15%；b.外周血和骨髓中原始細胞+早幼粒細胞< 30%；c.外周血中嗜堿性粒細胞<20%；d.血小板計數(shù)≥100×10-9·L-1，無白血病髓外受累證據(jù)，肝脾腫大除外。④ECOG體能狀態(tài)評分為0或1。⑤充分的終末臟器功能。⑥患者必須滿足以下實驗室值：≥ULN或在隨機化前用補充劑糾正至正常范圍內(nèi)：鉀、總鈣、鎂離子。⑦進行任何研究相關(guān)的篩選程序之前，必須獲得簽署的知情同意書。⑧篩選時存在典型的BCR-ABL1轉(zhuǎn)錄本[e14a2和(或)e13a2]證據(jù)，可通過標準化RQ-PCR定量[1，3-4]。

3.2.2臨床試驗排除標準 ①在入組研究前任何時間存在T315I 突變。②在既往CML進展至加速期(accelerated phase，AP)/急變期(Blast period，BP/BC) 后處于CML的第2個慢性期。③既往接受過造血干細胞移植治療。④參加者計劃接受異基因造血干細胞移植。⑤心臟或心臟復(fù)極化異常。⑥研究者認為可能會導(dǎo)致不可接受的安全性風(fēng)險或有礙方案依從性的重度和(或)未控制的并發(fā)疾病。⑦研究入組前1 年內(nèi)有急性胰腺炎病史或既往有慢性胰腺炎病史。⑧有急性或慢性肝病病史。⑨患有與癌癥無關(guān)的重大先天性或獲得性出血性疾病。⑩進入研究之前3 年內(nèi)有其他活動性惡性腫瘤病史，既往或伴隨基底細胞皮膚癌及根治的既往原位癌除外。有人類免疫缺陷病毒病史，存在活動性乙型肝炎或丙型肝炎。可能會顯著改變研究藥物吸收的胃腸道功能受損或GI疾病。已知或疑似對ABL001或BAT[伊馬替尼、達沙替尼(dasatinib)、尼洛替尼(nilotinib)、氟馬替尼(flumatinib)、干擾素-α、羥基脲或高三尖杉酯堿]及其任何輔料過敏。患者在入組前30 d內(nèi)或試驗藥物的5個半衰期內(nèi)(以時間較長者為準)參與其他試驗性研究。妊娠或哺乳期婦女。有生育能力的女性，即在生理上有能力懷孕的所有女性，除非其在給藥期內(nèi)及服阿西米尼片末次劑量后3 d內(nèi)始終使用高效避孕方法。隨機分配至BAT組且不同意遵循BAT說明書或相關(guān)指南所述避孕要求的男性參加者[1，3-4]。

3.2.3臨床療效主要觀察指標 阿西米尼片治療在第24周時MMR，時限為24周，比較阿西米尼與博司替尼的MMR[1，3-4]。

3.2.4臨床療效其他觀察指標 ①MMR和細胞遺傳學(xué)完全應(yīng)答(CCyR)，時限為最后1例患者接受第1次研究劑量后96周，比較阿西米尼與博司替尼療效的其他參數(shù)。②達到MMR的時間和MMR的持續(xù)時間，時限為最后1例患者接受首次研究劑量后96周。比較阿西米尼與博司替尼療效的其他參數(shù)。③達到MMR的持續(xù)時間和達到CCyR的時間，時限為最后1例患者接受首次研究劑量后96周，比較阿西米尼與博司替尼療效的其他參數(shù)。④CCyR的持續(xù)時間，時限為最后1例患者接受首次研究劑量后96周，比較阿西米尼與博司替尼療效的其他參數(shù)。⑤治療失敗的時間和無進展生存期，時限為最后1例患者接受首次研究劑量后96周，比較阿西米尼與博司替尼療效的其他參數(shù)。⑥總生存期，時限為最后1例患者接受首次研究劑量后96周，比較阿西米尼與博司替尼療效的其他參數(shù)。⑦血漿濃度谷值，時限為最后1例患者接受首次研究劑量后96周，描述CML-CP人群中阿西米尼的PK。⑧達到Cmax和tmax，時限為最后1例患者接受首次研究劑量后96周，描述CML-CP人群中阿西米尼的PK參數(shù)。⑨達到AUC0-12h和CL/F的時間，時限為最后1例患者接受首次研究劑量后96周，描述CML-CP人群中阿西米尼的PK參數(shù)[1，3-4]。

3.2.5患者人口學(xué)及疾病基線特征 可評價的病例數(shù)：A組(n=157)，口服阿西米尼片40 mg，每天2次；B組(n=76)，口服博司替尼片500 mg，每天1次；C組為總病例數(shù)(n=233)。A、B、C組基線特征依次順序列舉如下，年齡均值與范圍為52.0(24～83) 歲、52.0(19～77) 歲和52.0(19～83) 歲。女性75例(47.8%)、45例(59.2%) 和120例(51.5%)；男性82例(52.2%)、31例(40.8%)和113例(48.5%)。ECOG性能狀態(tài)，0分126例(80.3%)、62例(81.6%)和188例(80.7%)；1分為28例(17.8%)、14例(18.4%)和42例(18.0%)；2分為2例(1.3%)、0%和2例(0.9%)；數(shù)據(jù)丟失為1例(0.6%)、0%和1例(0.4%)。CCyR為46例(29.3%)、22例(28.9%)和68例(29.2%)。先前服用的TKIs，伊馬替尼(imatinib)130例(82.8%)、63例(82.9%)和193例(82.8%)；尼羅替尼(nilotinib)104例(66.2%)、56例(73.7%)和160例(68.7%)；達沙替尼(dasatinib)131例(83.4%)、65例(85.5%)和196例(84.1%)；普納替尼(ponatinib)23例(14.6%)、18例(23.7%)和41例(17.6%)；拉多替尼(radotinib)4例(2.5%)、2例(2.6%)和6例(2.6%)；其他5例(3.2%)、4例(5.3%)和9例(3.9%)。之前TKI治療線數(shù)目：2線為82例(52.2%)、30例(39.5%)和112例(48.1%)；3線為44例(28.0%)、29例(38.2%)和73例(31.3%)；4線為24例(15.3%)、10例(13.2%)和34例(14.6%)；≥5線為7例(4.5%)、7例(9.2%)和14例(6.0%)。停止服用最后TKI藥物的原因：缺乏療效為95例(60.5%)、54例(71.1%)和149例(63.9%)；缺乏耐受性為59例(37.6%)、22例(28.9%)和81例(34.8%)；其他原因3例(1.9%)、0%和3例(1.3%)。基線帶有BCR-ABL1融合基因為>0.1%～1%為15例(9.6%)；4例(5.3%) 和不適用(not applicable，NA)；>1% ～10%為45例(28.7%)、23例(30.3%)和NA；>10%為97例(61.8%)、49例(64.5%)和NA。患者帶有BCR-ABL1基因突變20例(12.7%)、10例(13.2%)和30例(12.9%)[1，3-4]。

3.2.6臨床療效評價主要觀察指標 可評價病例數(shù)：A組(n=157)、B組(n=76)，A組與B組比較風(fēng)險性差距分別如下：①所有病例40/157例(25.5%)、10/76例(13.2%)，差距為12.3%，95%CI=(2.1，22.5)%。根據(jù)隨機化數(shù)據(jù)分層統(tǒng)計：細胞遺傳學(xué)主要應(yīng)答率為21/46例(45.7%)和 4/22例(18.2%)，差距為27.5%，95%CI=(5.9，49.1)%；無重大細胞遺傳學(xué)應(yīng)答率為19/111例(17.1%)和6/54例(11.1%)，差距為6.0%，95%CI=(-4.9，16.9)%。②根據(jù)病例報告表(case report form，CRF)數(shù)據(jù)分層統(tǒng)計：細胞遺傳學(xué)主要應(yīng)答率為23/57例(40.4%)和7/25例(28.0%)，差距為12.4%，95%CI=(-9.4，34.1)%；無重大細胞遺傳學(xué)應(yīng)答率為17/100 例(17.0%) 和3/51例(5.9%)，差距為11.1%，95%CI=(1.3，20.9)%[1，3-4]。

3.2.7臨床療效評價次要與其他觀察指標 ①停服先前末次TKI的原因：缺乏有效性為20/95例(21.1%)和3/54例(5.6%)，差距為15.5%，95%CI=(5.3，25.7)%；無依從性為20/59例(33.9%)和7/22例(31.8%)，差距為2.1%，95%CI=(-20.8，25.0)%；②既往TKI治療品種數(shù)，2種為27/89例(30.3%)和6/33例(18.2%)，差距為12.2%，95%CI=(-4.1，28.4)%；3種為12/53例(22.6%)，4/33例(12.1%)，差距為10.5%，95%CI=(-5.3，26.4)%；≥4種為1/15例(6.7)%和0.0%，差距為6.7%，95%CI=(-6.0，19.3)%。隨機治療藥物線，3種24/82例(29.3%)、6/30例(20.0%)，差距為9.3%，95%CI=(-8.1，26.6)%；4種為11/44例(25.0%)和4/29例(13.8%)，差距為11.2%，95%CI=(-6.7，29.1)%；5種為5/31例(16.1%)和0/17例(0.0%)，差距為16.1%，95%CI=(3.2，29.1)%。③基線BCR-ABL1突變，不發(fā)生為31/125例(24.8%)、7/63例(11.1%)，差距為13.7%，95%CI=(2.8，24.5)%；有突變?yōu)?/17例(35.3%)、2/8例(25.0%)，差距為10.3%，95%CI=(-27.3，47.9)%。④基線BCR-ABL1的轉(zhuǎn)錄水平，1%為 34/142例(23.9%)、 8/72例(11.1%)，差距為12.8%，95%CI=(2.7，22.9)%；<1%為6/15例(40.0%)、2/4例(50.0%)，差距為-10.0%，95%CI=(-64.9，44.9)%[1，3-4]。

3.3臨床試驗二 研究代號CABL001X2101，臨床試驗編號NCT02081378，是一項多中心、開放標簽I期臨床試驗，評估阿西米尼片治療帶有T315I突變的Ph+CML-CP患者的療效。檢測T315I突變采用Sanger定性測序檢測p210 BCR-ABL突變試劑進行檢測。臨床試驗納入T315I突變的Ph+CML-CP患者48例，口服阿西米尼片200 mg，每天2次，直到出現(xiàn)不可接受的毒性或治療失敗[1，4-5]。

3.3.1臨床試驗入選標準 ①CML患者：a.處于慢性或加速期的Ph+CML患者，在進入研究之前至少接受過兩種不同的TKI治療，并且根據(jù)研究人員的判斷，已經(jīng)復(fù)發(fā)、對TKIs難治性或不耐受；b.慢性或加速期CML患者在至少一次TKI后表現(xiàn)出與T315I蛋白激酶中一個氨基酸殘突變相關(guān)的復(fù)發(fā)性疾病，也符合條件，前提是沒有其他有效的治療方法。②診斷為慢粒急變期患者(chronic myeloid leukemia blast period，CML-BP)：CML-CP，經(jīng)細胞遺傳學(xué)證實為費城染色體(9；22)易位(需在至少20個中期分裂相的分析中檢測出BCR-ABL1)。③慢性期CML的診斷證據(jù)應(yīng)符合以下所有標準：a.外周血和骨髓中原始細胞<15%；b.外周血和骨髓中原始細胞+早幼粒細胞< 30%；c.外周血中嗜堿粒細胞<20%；d.血小板計數(shù)≥100×10-9·L-1，無白血病髓外受累證據(jù)，肝脾腫大除外。④ECOG體能狀態(tài)評分為0或1。⑤充分的終末臟器功能。⑥患者必須滿足以下實驗室值：≥正常值下限(lower limit of normal，LLN)或在隨機化前用補充劑糾正至正常范圍內(nèi)：鉀、總鈣、鎂離子。⑦進行任何研究相關(guān)的篩選程序前，必須獲得簽署的知情同意書。⑧篩選時存在典型的BCR-ABL1轉(zhuǎn)錄本[e14a2和(或)e13a2]證據(jù)，可通過標準化相對定量PCR測定(RQ-PCR)[1，4-5]。

3.3.2臨床試驗排除標準 ①洗脫期：a.抗腫瘤系統(tǒng)治療(含細胞毒性化療，α-干擾素和毒素免疫偶聯(lián)物)或任何實驗性治療，在第一劑研究治療前間隔14 d或5個半衰期，以較短的時間為準；b.服用TKIs作為單劑進行治療，在第一劑研究治療前5個半衰期內(nèi)；c.使用未偶聯(lián)單抗治療，在第一劑研究治療前28 d內(nèi)或5個半衰期(以較短者為準)。②患者接受阿西米尼片聯(lián)合尼羅替尼、伊馬替尼或達沙替尼治療，分別對尼羅替尼、伊馬替尼或達沙替尼不耐受。③研究治療的首次劑量后的4周內(nèi)，為緩解癥狀，患者進行寬范圍放療，或在1周內(nèi)進行有限范圍放療。④腦膜白血病的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)照射，除非放療已間隔>3個月。作為一線治療方案的一部分，所有患者進行預(yù)防性CNS照射后，必須至少間隔4周。⑤研究治療首劑前2周內(nèi)進行大手術(shù)，適用于協(xié)議定義納入排除標準[1，4-5]。

3.3.3臨床療效主要觀察指標 研究治療的首個療程劑量限制性毒性(dose limiting toxicity，DLT)的發(fā)生率，時限為首個療程為28 d，確定阿西米尼片最大耐受劑量(maximum tolerated dose，MTD)和(或)推薦劑量擴展(recommended dose expansion，RDE)作為CML和Ph+ALL的單一藥物，并與尼羅替尼、伊馬替尼或達沙替尼聯(lián)合治療CML患者[1，4-5]。

3.3.4臨床療效次要觀察指標 ①血液學(xué)應(yīng)答及BCR-ABL轉(zhuǎn)錄水平，時限為篩查時、第2和第3周的首日及之后每12周；②細胞遺傳學(xué)應(yīng)答，時限為篩查時或患者BCR-ABL比率上升至>1%：③血漿中測定ABL001的Cmax，Cmin，AUCinf，AUClast，AUCtau和t1/2，時限為第1個療程的第1，2，8，15，16和22天，第2個療程的第1和第2天，及此后每個療程開始至第6個療程的后續(xù)療程。③不良事件。時限為：從篩查受訪至治療后隨訪[1，4-5]。

3.3.5患者人口學(xué)及疾病基線特征 可評價的病例數(shù)(n=45)，男36例(80.0%)，女9例(20.0%)。中位年齡54歲(范圍26～86歲)，≥65歲14例(31.1%)，≥75歲4例(8.9%)。ECOG表現(xiàn)狀態(tài)分別為0和1。患者先前接受1，2，3，4及≥5種TKIs治療，分別為8例(17.8%)、14例(31.1%)、16例(35.6%)、6例(13.3%)和1例(2.2%。)[1，4-5]。

3.3.6臨床療效評價主要觀察指標 可評價的病例數(shù)(n=45)。①在24周內(nèi)接受阿西米尼片200 mg，每天2次治療的患者，19例(42.2%)患者達到MMR，95%CI=(28，58)%；②在96周內(nèi)接受阿西米尼片200 mg，每天2次治療的患者，有22例(48.9%)達到MMR，95%CI=(34，64)%。阿西米尼片治療平均持續(xù)時間為108周，范圍為2～215周[1，4-5]。

4 不良事件概況

FDA批準阿西米尼片兩種適應(yīng)證，開發(fā)公司只提供治療Ph+CML-CP患者詳細試驗數(shù)據(jù)，而帶有T315I突變的Ph+CML-CP患者，原計劃納入受試者330例，該公司只報道45例患者的試驗結(jié)果[1，3-5]。

4.1臨床試驗一 在任何治療中，發(fā)生≥5%不良事件可評價的病例數(shù)：A組(n=156)口服阿西米尼片40 mg，每天2次；B組(n=76)，口服博蘇替尼500 mg，每天1次。依次順序分別列舉所有級別不良事件和≥3 級不良事件：≥1次不良事件為140例(89.7%)、79例(50.6%)和73例(96.1%)、46(60.5%)；血小板減少為45例(28.8%)、34例(21.8%)和14例(18.4%)、7例(9.2%)；嗜中性粒細胞減少癥為34例(21.8%)、28例(17.9%)和16例(21.1%)、11(14.5%)；頭痛為25例(16.0%)、3(1.9%)和10(13.2%)、0%；腹瀉為18例(11.5%)、0%和54例(71.1%)、8例(10.5%)；高血壓為18例(11.5%)、9例(5.8%)和3例(3.9%)、3例(3.9%)；惡心為18例(11.5%)、1例(0.6%)和35例(46.1%)、0%；疲乏為16例(10.3%)、0%和7例(9.2%)、1例(1.3%)；貧血為15例(9.6%)、2例(1.3%)和6例(7.9%)、3例(3.9%)；鼻咽炎為15例(9.6%)、0%和2例(2.6%)、0%；關(guān)節(jié)痛為14例(9.0%)、0%和1例(1.3%)、0%；皮疹為11例(7.1%)、0%和18例(23.7%)、3例(3.9%)；上呼吸道感染為11例(7.1%)、1例(0.6%)和4例(5.3%)、0%；嘔吐為11例(7.1%)、2例(1.3%)和20例(26.3%)、0%；背痛為10例(6.4%)、1例(0.6%)和1例(1.3%)、1例(1.3%)；咳嗽為10例(6.4%)、0%和4例(5.3%)、0%；眩暈為10例(6.4%)、0%和2例(2.6%)和0%；肢體疼痛為10例(6.4%)、1例(0.6%)和5例(6.6%)、0%；淀粉酶升高為9例(5.8%)、1例(0.6%)和4例(5.3%)、0%；虛弱為9例(5.8%)、0%和1例(1.3)%、0%；外周水腫為9例(5.8%)、0%和2例(2.6%)、0%；便秘為8例(5.1%)、0%和4例(5.3%)、0%；消化不良為8例(5.1%)、0%和3例(3.9%)、0%；失眠為8例(5.1%)、0%和1(1.3%)、0%；脂肪酶升高為8例(5.1%)、6例(3.8%)和5例(6.6%)和3例(3.9%)；瘙癢為8例(5.1%)、0%和5例(6.6%)、1 例(1.3%)；腹部疼痛為7例(4.5%)、0%和11例(14.5%)、1例(1.3%)；上腹部疼痛為7例(4.5%)、0%和5例(6.6%)、1例(1.3%)；ALT升高為6例(3.8%)、1例(0.6%)和21例(27.6%)、11例(14.5%)；AST升高為6例(3.8%)、1例(0.6%)和16例(21.1%)、5例(6.6%)[1，3-4]。

4.2臨床試驗二 口服阿西米尼片40 mg。每天2次，≥10%不良事件可評價的病例數(shù)(n=48)，依次順序列舉所有級別的不良事件及≥3級不良事件：肌肉骨骼痛為20例(41.7%)和2例(4.2%)；關(guān)節(jié)痛為8例(16.7%)和0%；疲乏為15例(31.3%)和1例(2.1%)；水腫為5例(10.4%)和2例(4.2%)；惡心為13例(27.1%)和0%；腹瀉為10例(20.8%)和1例(2.1%)；嘔吐為9例(18.8%)和3例(6.3%)；腹痛為8例(16.7%)和4例(8.3%)[1，4-5]。

5 適應(yīng)證

阿西米尼薄膜包衣片有2個適應(yīng)證，①適用于之前曾用≥2種TKIs治療的Ph+CML-CP患者，此適應(yīng)證是根據(jù)MMR加速批準的，是否繼續(xù)批準該適應(yīng)證可能取決于驗證性試驗對臨床益處的驗證和描述。②攜帶T315I基因突變Ph+CML-CP患者[1-2，4]。

6 劑量與服法

6.1劑型與規(guī)格 阿西米尼只有口服薄膜包衣片1種劑型，有2種規(guī)格，分別含有效成分阿西米尼游離堿20和40 mg，穩(wěn)定成分是鹽酸鹽，帶有一分子結(jié)晶水，20 mg包衣片的片質(zhì)量21.62 mg，40 mg包衣片的片質(zhì)量43.24 mg[1-2，4]。

6.2推薦劑量與用法 ①Ph+CML-CP患者，口服阿西米尼薄膜包衣片80 mg，每天1次或40 mg，每天2次；②攜帶T315I基因突變Ph+CML-CP患者口服阿西米尼薄膜包衣片200 mg，每天2次。③避免在進餐時服藥，服用阿西米尼薄膜包衣片應(yīng)在餐前至少2.0 h或餐后1.0 h。④ 服藥時應(yīng)整片吞服，不要打碎、壓碎或咀嚼藥片[1-2，4]。

7 用藥注意事項與警示

7.1骨髓抑制 口服阿西米尼薄膜包衣片可能發(fā)生嚴重的血小板減少和中性粒細胞減少不良事件。治療期間應(yīng)定期監(jiān)測全血計數(shù)，并通過暫停服用或減少劑量進行處置[1-2，4]。

7.2胰腺毒性 治療過程應(yīng)監(jiān)測血清脂肪酶和淀粉酶。當(dāng)脂肪酶升高并伴有腹部癥狀時，須評估出現(xiàn)胰腺炎的可能性，立即暫停服藥，其后減少阿西米尼薄膜包衣片服藥劑量，直至恢復(fù)正常，繼續(xù)治療或根據(jù)嚴重病情程度終止治療[1-2，4]。

7.3高血壓 根據(jù)臨床指征監(jiān)測患者的血壓，并妥善處置高血壓。若高血壓未得到藥物控制，應(yīng)暫停服藥、減少劑量或終止服用阿西米尼薄膜包衣片[1-2，4]。

7.4變態(tài)反應(yīng) 阿西米尼薄膜包衣片可能引起變態(tài)反應(yīng)。治療過程應(yīng)監(jiān)測患者的體征和癥狀，并根據(jù)臨床體征和癥狀開始適當(dāng)?shù)奶幹肹1-2，4]。

7.5心血管毒性 阿西米尼薄膜包衣片可能發(fā)生心血管毒性。治療過程應(yīng)監(jiān)測有心血管危險因素病史患者的心血管體征和癥狀，根據(jù)臨床指征適當(dāng)進行治療[1-2，4]。

7.6胚胎-胎兒毒性與妊娠婦女用藥 目前尚無妊娠婦女服用阿西米尼片造成胎兒傷害的可用數(shù)據(jù)。根據(jù)動物研究的結(jié)果及阿西米尼的作用機制，在評估妊娠動物喂飼阿西米尼的相關(guān)風(fēng)險，觀察到給孕大鼠在器官形成期喂飼阿西米尼的劑量為25，150和600 mg·kg-1·d-1；給孕兔喂飼阿西米尼劑量為15，50和300 mg·kg-1·d-1。觀察到最大給藥劑量組均使2種動物的母體產(chǎn)生毒性反應(yīng)，提前終止研究，未進行完整的胚胎-胎仔檢查。孕大鼠喂飼25和150 mg·kg-1，出現(xiàn)胚胎-胎仔發(fā)育不良；胎仔體質(zhì)量增加，與骨化增加有關(guān)。劑量為150 mg·kg-1，畸形明顯增加，包括腭裂、水腫和心臟異常。而劑量為25 mg·kg-1·d-1，其AUC的接觸量分別為患者服用40 mg，每天2次或80 mg，一天1次的接觸量。給孕兔喂飼劑量為50 mg·kg-1，觀察到胚胎-胎仔發(fā)育異常，出現(xiàn)早期吸收增加、植入后丟失、活胎仔數(shù)量減少和心臟畸形。其AUC接觸量是服用40 mg，每天2次或80 mg，每天，1次的4倍[1-2，4]。

7.7哺乳期婦女用藥 尚無關(guān)于母乳中是否存在阿西米尼或其代謝物、對母乳喂養(yǎng)兒童的影響或乳汁分泌量的數(shù)據(jù)。母乳喂養(yǎng)的孩子可能出現(xiàn)嚴重的不良反應(yīng)，建議婦女在使用阿西米尼片治療期間和末次給藥后1周內(nèi)不要母乳喂養(yǎng)[1-2，4]。

7.8具有生育潛力的女性和男性患者用藥 根據(jù)動物研究的結(jié)果，給妊娠婦女服用阿西米尼片，會導(dǎo)致胚胎-胎仔損傷。在開始治療前，應(yīng)進行孕檢證實妊娠狀態(tài)。有生殖潛力的女性患者在服用阿西米尼片治療期間及服末次劑量后1周內(nèi)使用有效的避孕措施。根據(jù)對動物的研究結(jié)果，阿西米尼片可能會損害具有生殖潛力的雌性動物的生育能力，導(dǎo)致不孕。對生育能力的影響是否有可逆性尚不清楚。

7.9兒科患者用藥 阿西米尼片在兒科患者的安全性和有效性尚未確定[1-2，4]。

7.10老年患者用藥 臨床試驗一納入患者233例，≥65歲44例(18.9%)，≥75歲6例(2.6%)；臨床試驗二納入T315I突變患者48例，≥65歲16例(33.3%)，≥ 75歲4例(8.3%)。與年輕患者比較，≥65歲患者服用阿西米尼片的安全性或有效性差異無統(tǒng)計學(xué)意義。≥75歲患者例數(shù)不足，無法評估安全性或療效是否存在差異[1-2，4]。

7.11腎損傷患者用藥 輕度至重度腎損傷患者，腎小球濾過率估算值eGFR=15～89 mL·min-1·(1.73 m2)-1，均無需調(diào)整服藥劑量[1-2，4]。

7.12肝損傷患者用藥 輕度肝損傷(總膽紅素≤ULN和AST>ULN或總膽紅素>1.0～1.5倍ULN和AST為任意值)，以及嚴重肝損傷(總膽紅素>3倍ULN和AST為任意值)，患者均無需調(diào)整服藥劑量[1-2，4]。

8 知識產(chǎn)權(quán)狀態(tài)與國內(nèi)外研究進展

FDA給予研發(fā)公司阿西米尼薄膜包衣片排他性保護至2026年10月29日期滿。研發(fā)公司申請3份專利US8829195、US9340537和US9896444保護阿西米尼品種均已授權(quán)，專利至2033年5月13日期滿；相應(yīng)的中國專利CN104302634和CN104302638也已授權(quán)，專利至2033年5月9日期滿。瑞士諾華制藥公司在諾華(中國)生物醫(yī)學(xué)研究有限公司已向國家藥品監(jiān)督管理局提交申請進口注冊證申請，已獲批臨床試驗驗證，分別于2021年9月29日和2021年11月15日在國家藥品監(jiān)督管理局藥物臨床試驗登記與信息公示平臺進行公示，擬開展2項臨床試驗，登記號CTR20212457為ABL001對比現(xiàn)有最佳療法治療CML慢性期的Ⅱ期研究，擬在中國招募81例受試者；登記號CTR20212945為ABL001與現(xiàn)有最佳治療CML慢性期方案的Ⅱ期對比臨床研究，擬在中國招募81例受試者，臨床試驗正在進行中。