利奈唑胺致黑毛舌的文獻分析*

關麗葉，邱學佳，趙娜，段寶京

(河北省人民醫院藥學部，石家莊 050051)

1 資料與方法

1.1資料來源 以“利奈唑胺”“黑毛舌”等為中文檢索詞，“linezolid”“black hairy tongue”“lingua villosa nigra”等為英文檢索詞，檢索 PubMed、Web of Science、Embase和中國知網、萬方數據庫(建庫至2021年1月31日)，收集利奈唑胺致黑毛舌的病例報告類文獻。文獻納入標準：①原始臨床研究或病例報告；②利奈唑胺使用情況、黑毛舌臨床表現和處置及轉歸等臨床資料相對完整；③符合諾氏( Naranjo)評估量表關聯性評價為“可能”相關以上的文獻。文獻排除標準：①會議論文、畢業論文等非公開發表的文獻；②綜述和重復發表的文獻；③無法明確黑毛舌與利奈唑胺相關性的文獻；④臨床資料不完整的文獻。

1.2方法 由2位研究者獨立按照納入與排除標準對文獻進行初步篩選，再由小組討論決定納入分析的文獻。采用自行設計的數據提取表記錄患者以下信息：國籍，性別，年齡，原發疾病，利奈唑胺應用情況，合并用藥情況，黑毛舌發生時間、治療及轉歸等。

2 結果

2.1文獻收集及患者一般情況 共檢索到文獻21篇，最終納入14篇[2-15]，涉及17例患者，其中中國7例，印度3例，美國、意大利各2例，阿聯酋、葡萄牙、土耳其各1例。男13例，女4例；年齡10～83歲，其中≤18歲者3例，19～30歲3例，31～40歲2例，51～60歲3例，61～70歲3例，71～80歲2例，>80歲1例。原發疾病為肺結核2例[12]，肺癌2例[2，4]，B細胞淋巴瘤1例[7]，慢性腎臟病1例[10]，糖尿病1例[10]，高血壓2例[3-4]，系統性紅斑狼瘡1例[8]，支氣管哮喘1例[6]，其余病例原發疾病未見報道。見表1。

2.2用藥情況 17例患者中6例靜脈滴注利奈唑胺注射液(規格：300 mL：600 mg)治療，7例口服利奈唑胺片(規格：600 mg)治療，3例先靜脈滴注利奈唑胺注射液，后改為口服利奈唑胺片序貫治療，1例未報道給藥途徑。利奈唑胺給藥劑量及頻次為600 mg、q12h者10例，600 mg、qd者3例[2，12]，760 mg、q8h者1例[6]，未報道3例[7，10，14]。9例報道具體聯用藥物[2-5，8-9，12]，其中聯用藥物1種者2例、2種者4例、5種者2例、6種者1例。聯用藥物主要包括抗感染藥物、糖皮質激素、免疫抑制劑、支氣管擴張藥、非甾體抗炎藥、止咳化痰藥物等。

表1 17例利奈唑胺致黑毛舌患者的臨床資料

續表1 17例利奈唑胺致黑毛舌患者的臨床資料

2.3BHT發生情況

2.3.1發生時間 首次應用利奈唑胺后至發生BHT的時間為2～70 d，3例發生在7 d內，10例為8～14 d，2例為15～21 d，1例為22～28 d，1例發生在28 d后，中位時間為14 d。

2.3.2臨床表現和輔助檢查 11例舌頭呈黑色，1例呈棕色，4例呈棕色至黑色變色，1例呈黃色至棕色變色；5例對BHT出現在舌部具體位置進行描述，均顯示變色發生在舌背部中后側，舌尖和舌兩側無變化。除舌頭外，1例還出現牙齒變色，牙根變黑，義齒出現色素沉著的情況。10例對乳頭變化情況進行描述，變化為毛發狀(3例)、地毯狀(1例)、絲狀乳頭肥大(1例)、絲狀乳頭伸長且呈毛發狀(1例)、毛茸茸的涂層(2例)、毛舌頭感(1例)、毛刺感(1例)。4例患者出現伴隨癥狀表現為味覺障礙、口干合并味覺障礙，口干合并舌部異物感，舌頭腫脹，惡心、嘔吐各1例。4例進行舌頭咽拭子培養，1例僅真菌培養，3例細菌和真菌培養，結果均為陰性。

2.4BHT臨床處置及轉歸 10例患者在發生BHT后立即停藥，7例繼續用藥至療程后停藥。BHT發生后10例采取措施，其中7例被要求保持口腔衛生并用軟毛刷刷舌頭；1例被要求用含碳酸氫鈉的牙膏刷牙，每天兩次；1例用0.9%氯化鈉溶液清洗舌頭，每天2次；1例將制霉菌素片粉碎與蜂蜜混合后涂抹于舌頭表面，未見好轉，停藥并每天用軟毛刷刷舌頭；其余7例未采取任何處理措施。

停藥后17例患者的癥狀在3 d～1個月消失，中位時間為11 d。14例患者未再使用利奈唑胺，3例患者BHT消失后再次用藥，其中2例于BHT消失后7 d加用，2年內未再出現上述不良反應；1例于再次用藥后第5天和第10天舌頭呈黃色至棕色變色。

3 討論

BHT的危險因素包括口腔衛生差、吸煙、過度飲茶或咖啡、使用含氧化物的漱口水、口腔干燥以及某些藥物的使用等[16]。男性、老年人、無牙者等更易發生BHT[17]。17例患者中男13例，占76.5%，與上述文獻報道相符。本文病例中各年齡段均有發生BHT者，提示不同年齡患者應用利奈唑胺后均有可能發生BHT，與文獻報道不符，可能與本文病例數較少有關。本文中有2例牙齒缺失者，此類人群常食用柔軟食物，舌表面摩擦力較小，導致舌表面不能正常脫屑而發生BHT[2]。疾病狀態如免疫缺陷狀態、艾滋病、惡性腫瘤患者被認為更易發生BHT[18]。本文基礎疾病已知患者中有3例患有腫瘤疾病，1例為系統性紅斑狼瘡患者，長期服用糖皮質激素和免疫抑制劑，由此可見免疫力低下者更易發生BHT。

靜脈和口服給藥病例占比相當，提示兩種給藥途徑均可引起BHT。利奈唑胺常用劑量為600 mg，q12h，年齡<11歲兒童患者為10 mg·kg-1，q8h。除病例17外[6]，其余病例利奈唑胺給藥劑量均未超出說明書推薦劑量，未能發現給藥劑量與BHT發生的關系。BHT發生在首次應用利奈唑胺后2～70 d，其中82.4%(14/17)發生在首次用藥后14 d內，中位時間14 d，這提示患者在使用利奈唑胺的14 d內需要密切關注有無BHT的相關表現，但應用利奈唑胺在較長時間后發生的BHT也不容忽視。

BHT的臨床表現包括舌頭顏色改變和絲狀乳頭延長兩個方面，其中后者是BHT與“舌變色”的重要區別。本文病例中舌頭顏色大多呈黑色，也有棕色或棕黑色，個別呈黃色至棕色；變色一般發生在舌頭中后段背側，舌尖和舌兩側無變化[19]。舌頭變色易于識別，絲狀乳頭的變化仍需特別注意。當舌頭出現毛發樣或地毯狀改變或有毛刺感或毛舌頭感，均提示可能為BHT。大部分(13例，占76.5%)BHT是無癥狀的，但也有部分患者(4例，占23.5%)出現并發癥狀，主要表現為口干、味覺障礙、舌部異物感、舌頭腫脹、惡心、嘔吐等。

BHT的發病機制與舌背部不能正常脫屑有關，絲狀乳頭角蛋白產量增加，過度生長和增厚而呈毛發樣改變；延長的絲狀乳頭二次收集食物碎片、細菌、真菌等，導致舌頭變色。有研究報道細菌、真菌產生的卟啉類物質可將絲狀乳頭染成黑色或棕色[16]。利奈唑胺引起BHT的機制尚不明確。有報道認為藥物導致的口干對BHT的發生可能發揮重要作用[18]。利奈唑胺可誘發口干，所以用藥后若出現口干等癥狀需警惕BHT的發生，尤其是與可誘發口干的其他藥物，如抗膽堿能藥物、抗抑郁藥和降壓藥等聯用時。長期應用利奈唑胺可改變口腔的正常菌群，使產色素菌和真菌增殖，刺激絲狀乳頭增生，引起毛舌。

BHT的一線治療包括停用可疑藥物，保持良好的口腔衛生，用軟毛刷刷舌頭，可應用碳酸氫鈉或3%過氧化氫溶液[16]。本文病例中10例診斷BHT后立即停藥，7例繼續用藥至療程，BHT癥狀均在停藥后完全消失。其中病例12未停藥，采取措施后，癥狀未見好轉，停藥后BHT才消失。由此可見，患者對BHT的耐受性較好，但癥狀完全消失仍需停藥，若癥狀較嚴重或患者無法耐受需立即停藥。BHT的二線治療包括口服維甲酸、三氯乙酸、維生素B復合物，局部應用曲安奈德等。通常不推薦給予抗真菌治療，除非合并真菌感染[20]。

綜上所述，利奈唑胺導致BHT可發生在用藥2～70 d，多發生在用藥14 d內。好發于男性、無牙者，基礎疾病為腫瘤和存在免疫缺陷的患者，對上述患者應加強監測。靜脈和口服利奈唑胺均可引起BHT。舌變色大多呈黑色，但也有棕色或黃色；舌乳頭有毛發樣改變，可有毛刺感或毛舌頭感，需與舌變色進行區別。一般無伴隨癥狀，但也可能會有口干、味覺障礙、舌部異物感等。大部分患者可耐受該不良反應，所以發生BHT后可立即停藥，也可繼續用藥至療程結束。停用利奈唑胺后，BHT會完全消失，不會對舌頭造成任何損傷。