苯二氮類受體激動劑處方審核規則的及時維護*

張清華，金銳，王琨，張慧英，黃軼婷，王曉芳，姜德春，3

(1.首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院藥學部，北京 100038；2.臨床合理用藥生物特征譜學評價北京市重點實驗室，北京 100038；3.首都醫科大學宣武醫院藥學部，北京 100053)

第二類精神藥品屬于我國《藥品管理法》中特殊管理藥品，主要應用于焦慮、失眠、疼痛等疾病，容易產生耐受性及戒斷反應[1]。2020年隨著新型冠狀病毒肺炎(簡稱新冠肺炎)疫情的防控常態化，因心理障礙及失眠而就診的患者明顯增加，抑郁癥狀的檢出率也較高，個體應激水平增高，在情緒方面更明顯，對個體的心理健康有不利影響[2-5]。《新冠肺炎疫情期間物質使用與成癮行為相關障礙防治(建議)》[6]指出，隨著新冠肺炎疫情的發展，具有焦慮、失眠癥狀的個體也逐漸增多，潛在使用鎮靜催眠藥的人群和成癮風險也隨之增加。筆者發現所在醫院的第二類精神藥品中苯二氮類受體激動劑(benzodiazepine receptor agonists，BzRAs)門診處方人數、醫囑條數均有增加。因此，如何確保合理使用這類藥物，對于保障患者用藥安全、提高生活質量至關重要。

1 資料與方法

1.1資料來源 調取北京世紀壇醫院門診BzRAs系統規則庫維護前(2020年3—5月)與維護后(2020年7—9月)全部BzRAs藥品醫囑，統計處方患者的一般情況、處方人數、醫囑條數、處方金額、人均藥費、醫囑不合格率、聯合用藥比例、療程等。

1.2BzRAs處方規則及時維護

1.2.1藥物適應證維護 審方軟件系統規則庫中藥品適應證的詞條擴展過于寬泛，導致存在適應證不適宜但審方軟件不攔截的假陰性處方。鑒于此，藥師結合藥品說明書及相關指南，總結過去一年內本院醫師的醫囑診斷書寫習慣，將原來的幾百條甚至幾千條藥物適應證減少為每個藥物約20種。例如治療失眠的適應證，藥師根據醫師過去一年對于失眠的診斷習慣，擴展為“失眠”“非器質性睡眠障礙”“睡眠障礙”“失眠癥”“偶發性失眠癥”“暫時性失眠癥”“嚴重睡眠障礙”“非器質性失眠癥”“非器質性失眠”等字段。規則自定義維護后既滿足了臨床醫師應用需求，又減少了假陰性處方的發生。

對于超說明書適應證的維護需要較充足循證依據。如本院氯硝西泮的說明書適應證為：主要用于控制各型癲癇，尤適用于失神發作、嬰兒痙攣癥、肌陣攣性、運動不能性發作及Lennox-Gastaut綜合征，但臨床中超說明書使用現象較為普遍，經常用于焦慮或輔助失眠[14]。2007年原衛生部印發的《精神藥品臨床應用指導原則》中氯硝西泮的適應證為：①抗癲癇，包括小發作、肌陣攣性癲癇、失神癲癇發作。②抗焦慮，包括各種焦慮障礙、急性躁狂發作和失眠。美國食品藥品管理局(FDA)藥品說明書適應證：除了治療各型癲癇，還可用于驚恐障礙及社交焦慮癥。在Micromedex?數據庫中，除了FDA批準的適應證還有其他機構使用的一些循證推薦，與精神科相關的診斷有抑郁、社交恐懼癥等，推薦等級均為IIb級，證據等級為B級，符合本院超說明書循證的要求[15]。2014年加拿大《焦慮、創傷后應激和強迫癥管理臨床實踐指南》[16]中推薦氯硝西泮作為驚恐障礙和社交焦慮癥的二線治療。因此，藥師按照以上指南及循證的依據報備本院藥物治療專家委員會，經該委員會討論批準后對系統中該藥適應證進行了及時維護。

1.2.2用法用量維護 藥品因適應證不同用法用量相差甚遠。例如，艾司唑侖用于失眠時劑量為1～2 mg，睡前服用1次；用于抗癲癇、抗驚厥時劑量為一次2～4 mg，一日3次。氯硝西泮用于癲癇時成人最大量每日不要超過20 mg，而用于治療失眠或驚恐障礙的劑量說明書中空缺。Micromedex?數據庫及相關指南[16]中氯硝西泮用于治療失眠或驚恐障礙時建議劑量不要太大，常規劑量為2～4 mg，日劑量建議不超過4 mg。因此藥師需要對每種藥品按病種、適應證進行相應用法用量進行增補維護。

1.2.3聯合用藥的維護 目前的專家共識[1]明確指出一般不主張幾種BzRAs聯用，如需聯合使用，需要有足夠的理由。例如有些BZDs對焦慮效果更好，如阿普唑侖、勞拉西泮、地西泮、氯硝西泮等，這些藥物親脂性相對弱，半衰期長，藥效能持續更長的時間。有些BZDs對于失眠更有效，如艾司唑侖、硝西泮等，這些藥物親脂性更強，在胃腸道的吸收速度更快，快速到達大腦，發揮最大的效應。對于廣泛性焦慮合并睡眠障礙的患者必要時2種BZDs聯用。有關指南中[8]換藥方法時提到：治療失眠，在換藥過程涉及到2種藥物重疊使用，如果首選藥物治療無效或無法遵醫囑服藥，可更換為另一種短、中效的BzRAs，需逐漸減少原有藥物劑量，同時開始給予另一種藥物，并逐漸加量，約2周完成換藥過程。另外，non-BZDs類藥物佐匹克隆和酒石酸唑吡坦，兩者均為苯二氮α1受體亞型的選擇性激動劑，作用特點類似，不建議聯合使用。而本院系統規則庫對于兩藥聯用認為是“合理的”，因此藥師對規則庫及時維護，在酒石酸唑吡坦的重復用藥規則中添加 “佐匹克隆”。

1.2.4療程維護 《處方管理辦法》規定：第二類精神藥品一般每張處方不得超過7 d常用量；對于慢性病或某些特殊情況的患者，處方用量可以適當延長，醫師應當注明理由。因此，對于特殊情況的患者，例如合并精神障礙的慢性病患者，根據《精神藥品臨床應用指導原則》，對于治療抑郁癥、雙相情感障礙、神經癥等精神疾病的各種形式焦慮障礙，使用BZDs盡量在2～4周內停用。精神疾病為慢性病，新冠肺炎疫情期間可開具2～3個月的長療程，但是改善其伴隨癥狀的失眠焦慮藥物應在癥狀緩解后盡快停藥或換藥。因此對于這些疾病，治療原發病(各種精神障礙)是基礎，BZDs應在2～4周后逐漸停藥，即不超過4周的量。基于此，藥師對規則進行統一調整，對于單純失眠的診斷常規用藥不超過7 d，特殊情況(如高齡行動不便、慢性失眠)適當延長至14 d；合并精神障礙者不超過4周。對這類藥品進行分層分類管理，滿足不同病種患者的需求，同時保證藥品使用的合理性，減少患者成癮和耐受的風險。

1.3BzRAs藥品處方規則維護 我院BzRAs藥品規則及時維護主要包括適應證、用法用量、聯合用藥、療程。其中療程統一維護，其他維護詳情見表1。

2 結果

2.1基本情況及藥品使用量 該院門診含BzRAs處方例數、醫囑數，分別從2020年3—5月9 240例、10 870條增至7—9月的9 876例、11 773條，增幅分別為6.88%，8.31%。規則維護前后處方患者性別構成(P=0.41)、處方患者年齡(P=0.705)相似；處方金額從31.48萬元增至35.22萬元，增幅為11.90%，人均處方花費增加1.60元(P=0.001)，增幅為4.69%。維護后所有含BzRAs處方人均處方療程天數與維護前比較，差異無統計學意義(t=1.587，P=0.113)；醫生開具2種及以上BzRAs聯合用藥患者比例有增加趨勢，但差異無統計學意義(P=0.083)。見表2。

表1 苯二氮類受體激動劑處方規則維護條數統計

Tab.1 Prescription rules maintained number for benzodiazepine receptor agonists 條

表1 苯二氮類受體激動劑處方規則維護條數統計

類別與藥品名稱適應證(刪減、完善)用法用量(新增)聯合用藥(新增)BZDs 中效(t1/2≤24 h) 艾司唑侖片717932 勞拉西泮片632822 阿普唑侖片50632 長效(t1/2>24 h) 硝西泮片626032 氯硝西泮片636432 地西泮片637032Non-BZDs 佐匹克隆膠囊62601 酒石酸唑吡坦片63501

2.2系統規則庫維護前后處方審核結果比較 與維護前比較，維護后雖然含BzRAs處方例數或醫囑條數明顯增加，但不合理處方例數、醫囑條數均顯著下降，分別從338例、379條降至65例、74條。不合理醫囑條數比例從3.49%降至0.63%(P<0.01)，其中適應證不適宜用藥條數從1.38%降至0.56%；用法用量不適宜條數從0.78%降至0.07%；聯合用藥不適宜、療程不適宜條數分別從0.38%，0.94%均降至0。各類不適宜醫囑問題呈現明顯下降的趨勢，累積避免約81.97%的用藥風險(表3)。

3 討論

3.1及時維護系統規則庫的意義 BzRAs自1960年上市以來，在使用上一直存在爭議。一方面BzRAs以其起效快、療效肯定、短期使用耐受性好等優勢而廣泛應用于臨床各科，且具有不可替代的地位。另一方面因長期及大劑量使用等導致的不良反應，如日間困倦、頭昏、肌張力減退、跌倒、認知功能減退等，而使其應用受到限制。特別是老年患者尤須注意藥物的肌松作用和跌倒風險。根據文獻報道，全球范圍內BzRAs藥物處方量呈現逐年增長，長期及大劑量使用等不合理用藥現象日益突出，已經威脅到患者的用藥安全[17]。近年來研究表明，門診處方智能審核系統的應用顯著改善了藥師處方審核的效率，提升處方合格率，降低用藥風險[18-21]。但對于BzRAs特殊精神藥品及個體化用藥等復雜問題處方，仍需要發揮審方藥師的主觀能動性，對處方審核系統規則庫進行及時維護，才能最大程度地降低患者這類用藥的風險。

表2 苯二氮類受體激動劑處方審核規則及時維護前后基本情況

Tab.2 Benzodiazepine receptor agonists prescription characteristics before and after prescription review rules maintenance

表2 苯二氮類受體激動劑處方審核規則及時維護前后基本情況

時間處方例數醫囑條數男性/%年齡/歲總處方金額/萬元人均處方金額/元人均處方療程/d聯合用藥比例/%維護前924010 87042.767.46±15.9131.4834.11±34.1716.67±8.9810.7維護后987611 77343.367.55±15.9735.2235.69±34.15①16.87±8.3911.5

①與維護前比較，t=3.196，P<0.01。

①Compared with before maintenance，t=3.196，P<0.01.

表3 苯二氮類受體激動劑處方審核規則及時維護前后醫囑條數不合格率比較

Tab.3 Unqualified rate of benzodiazepine receptor agonists prescriptions before and after prescription review rules maintenance %

表3 苯二氮類受體激動劑處方審核規則及時維護前后醫囑條數不合格率比較

不合格項目規則維護前3月4月5月規則維護后7月8月9月適應證1.501.401.240.710.560.43用法用量0.810.860.660.190.060.00聯合用藥0.390.390.38000療程1.050.960.81000

3.2系統規則庫維護的依據及維護前后結果分析 系統規則庫的規則以藥品說明書為基礎，進行系統規則庫的及時維護則擴大至權威指南、管理文件、符合要求的循證依據等[15]。

本研究表明，系統規則庫及時維護后不合理處方人次或醫囑數、醫囑不合格率顯著下降，顯著提高處方質量；通過對適應證、用法用量、聯合用藥、療程審方規則維護，用藥不適宜處方或醫囑數量均呈現持續降低趨勢，避免已知的絕大多數的用藥風險，較好保障患者使用BzRAs的安全性。

值得注意的是，本研究發現對8種BzRAs審方規則維護后，人均藥費較前明顯增加(人民幣1.60元)，一定程度上可能與疫情期間用藥療程延長、聯合用藥比例增加有關；因人均藥費增加幅度較小(4.69%，與同期門診人均處方金額增加4.32%相當)，這兩項費用相關指標比較差異無統計意義。進一步分析發現BzRAs處方患者由于受疫情應激事件的影響，失眠合并焦慮、抑郁等精神障礙的患者明顯增多，很大程度上影響用藥療程和聯合用藥的比例[2-5]。有文獻報道，藥師通過提供處方審核服務，可明顯降低患者藥費支出[20-21]，縮短用藥療程[22]，因此對特殊時期特殊藥品處方審核藥學服務價值的評價方式值得進一步研究。

3.3系統規則庫及時維護的局限性 借助處方審核軟件雖然可以大大提高藥師審方的效率，優化審方規則可以滿足不同個體化的需求，但是由于臨床診療及軟件邏輯的復雜性，加之系統缺乏“自主學習”自動優化改進的能力，因此規則并不能解決所有的臨床用藥問題[23]。例如藥品適應證，雖然對規則進行及時維護，但本研究中仍有少量適應證不適宜醫囑逃逸了系統攔截。事后藥師與軟件工程師聯合分析，發現對于復雜病例，醫生在診斷中錄入了與該藥無關的“描述性診斷”，即該診斷不在診斷庫中，因而不能被軟件識別。這類醫囑處方審核軟件無法對其進行有效地智能匹配審核，只能通過藥師在調配、發放過程或事后點評人工識別，存在一定的隱患。因此，針對歸因于“描述性診斷”問題處方，需要藥師與軟件工程師聯手，探索如何開放描述性診斷的審核流程。又如用法用量不適宜，對于BzRAs治療失眠時，建議睡前服用，規則中設置的是一日一次，因規則不支持識別早、中、晚、睡前等這種精細時間字段，即只要醫生開具的是一日一次的頻次(如早餐前服用)，處方審核軟件統一識別為合理。早餐前服用雖符合一日一次的用藥頻次，但不符合生物鐘、藥物服用時間軸的特點，這類處方一般只能通過藥師人工識別。再如療程不適宜，回顧性分析發現一些患者雖然單次單張處方的療程適宜，但存在長期(≥3個月)處方。根據循證臨床實踐指南[24]，對于≥65歲的老年人，無論BzRAs已使用多長時間，均建議緩慢減停(推薦等級強)；對于18～64歲、每周大部分時間使用BzRAs、持續>4周的成年人，建議緩慢減停(推薦等級弱)，該指南同時給出了如何減停的循證依據。對于這類患者療程延長是否適宜，風險獲益比如何，是否需要減停，需要藥師人工審核加以甄別。

回顧性分析中還發現有些患者頻繁的更換藥物，無法從單次單張處方中識別用藥是否合理，即不能進行藥物治療學的評估，因此建議醫生根據藥物的藥效藥動學優化藥物選擇，如根據藥物的親脂性大小、半衰期長短、與γ-氨基丁酸(GABA)受體親和力的高低、患者的失眠類型、患者的傾向性意見、共患疾病(是否合并焦慮抑郁)等選擇更適合患者的藥物[8，24-25]。例如入睡困難者服用起效快、半衰期較短的藥物；睡眠不深且早醒者可服用半衰期相對略長的藥物；兼有入睡困難、睡眠不深和早醒者使用半衰期中等的藥物[9]。再如聯合用藥，規則主要關注同類型的藥物聯合使用是否合理，即BzRAs聯合使用是否合理，但是未考慮BzRAs與其他藥物的聯合使用，如阿片類、乙醇、肌松藥、抗精神病藥物等其他影響中樞神經系統的藥物，這些藥物與BzRAs聯合使用存在附加的用藥風險，因缺乏具體的管理建議，需要引起藥師的重視[26]。

3.4結語 本文中規則的及時專項維護大部分是參考說明書、指南、指導原則及專家共識的解讀，由于說明書的空缺，或者法規、指南中對細節表述不明確(如“特殊情況”“適當延長”等模糊詞語)及精神疾病的復雜性等原因，對于超說明書用藥(超適應證、超用法用量)、療程、聯合用藥的審核仍是第二類精神藥品處方審核的重點和難點[27-28]。目前對系統規則庫及時維護實現單張單次及單日處方審核的合理性，但是對于臨床實踐中長期使用BzRAs的患者，尤其是慢性失眠或失眠合并焦慮抑郁的患者，還需進一步借助計算機大數據等信息化管理手段，借助藥物治療管理等慢病的管理方式，優化患者的治療方案，保障用藥安全，促進合理用藥，體現藥師藥學服務的價值。