失效模式與影響分析中兩種方法在臨床試驗(yàn)藥物管理中的應(yīng)用

丁琮洋，邱博，宋浩靜，孫雪，李亞靜，李宵，董占軍

(河北省人民醫(yī)院藥學(xué)部，石家莊 050051)

試驗(yàn)藥物是藥物臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)和核心，貫穿于整個(gè)臨床試驗(yàn)過(guò)程中，加強(qiáng)試驗(yàn)藥物管理對(duì)臨床試驗(yàn)的規(guī)范性和受試者的安全性至關(guān)重要[1]。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的2015年5月—2017年7月藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查階段性報(bào)告顯示，試驗(yàn)藥品管理過(guò)程與記錄方面的缺陷在所有缺陷條款中排名第3，臨床試驗(yàn)藥物管理正面臨整頓和規(guī)范的局面[2]。依據(jù)《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》(good clinical practice，GCP)[3]，我院設(shè)有臨床試驗(yàn)中心藥房，2名兼職藥師對(duì)臨床試驗(yàn)藥物實(shí)行統(tǒng)一管理。隨著我院臨床試驗(yàn)數(shù)量的增加和試驗(yàn)藥物種類的增多，藥物管理的流程需要不斷更新和修正，迫切要求用合適可操作的方法完善試驗(yàn)藥物管理過(guò)程。

評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)藥物的安全性和有效性是臨床試驗(yàn)的目的，而臨床試驗(yàn)藥物是試驗(yàn)成功進(jìn)行的基礎(chǔ)，其管理過(guò)程包括藥房人員管理、藥物管理和環(huán)境管理，管理中可能造成藥物失效的因素眾多，需要使用合適的工具對(duì)藥物管理進(jìn)行失效分析與影響評(píng)估，失效模式與影響分析(failure mode and effects analysis，F(xiàn)MEA)作為一種常用的風(fēng)險(xiǎn)控制工具，用于發(fā)現(xiàn)并評(píng)價(jià)產(chǎn)品或過(guò)程中潛在的失效及其后果，找到能夠避免或減少潛在失效發(fā)生的措施。FMEA由美國(guó)格魯曼公司開(kāi)發(fā)并應(yīng)用于飛機(jī)制造業(yè)和發(fā)動(dòng)機(jī)故障評(píng)估，取得很好的實(shí)效，如今FMEA已成為一個(gè)國(guó)際化的標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)用在電子、醫(yī)藥、計(jì)算機(jī)等領(lǐng)域[4]。2003年美國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)聯(lián)合評(píng)審委員會(huì)推薦FMEA作為醫(yī)院安全評(píng)估的一種方法，旨在醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)事件發(fā)生之前對(duì)其進(jìn)行預(yù)測(cè)評(píng)估，并采取相應(yīng)措施，從而有效降低醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)事件發(fā)生[5]。我國(guó)引入FMEA時(shí)間較晚，目前已有研究應(yīng)用于降低圍手術(shù)期醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)、住院患者行為癥狀風(fēng)險(xiǎn)防范、血液樣本管理等方面[6-8]。FMEA主要包含設(shè)計(jì)FMEA(design failure mode and effects analysis，DFMEA)和過(guò)程FMEA(process failure mode and effects analysis，PFMEA)，PFMEA是一種動(dòng)態(tài)文件，在可行性研究階段之前或期間啟動(dòng)，包含可能造成失效的潛在失效模式與起因，可以減少失效發(fā)生并制定糾正和預(yù)防措施[9]。

1 評(píng)價(jià)方法

舊版FMEA手冊(cè)用風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)(risk priority number，RPN)對(duì)失效模式評(píng)分，RPN是嚴(yán)重度(severity，S)、發(fā)生度(occurrence，O)和可探測(cè)度(detection，D)的乘積，嚴(yán)重性代表失效模式對(duì)臨床試驗(yàn)的影響嚴(yán)重程度，發(fā)生度代表失效模式發(fā)生頻率，可探測(cè)度代表失效模式被發(fā)現(xiàn)的難易度[10]。RPN數(shù)值越大表明失效風(fēng)險(xiǎn)越高。新版FMEA手冊(cè)用行動(dòng)優(yōu)先級(jí)(action priority，AP)代替RPN對(duì)失效模式評(píng)級(jí)，結(jié)果不以SOD乘積表示，而是以各項(xiàng)S、O、D評(píng)分進(jìn)行AP評(píng)級(jí)。其中，H代表高行動(dòng)優(yōu)先級(jí)，團(tuán)隊(duì)必須采取措施進(jìn)行預(yù)防或改進(jìn)；M代表中行動(dòng)優(yōu)先級(jí)，團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)當(dāng)采取措施進(jìn)行預(yù)防或改進(jìn)；L代表低行動(dòng)優(yōu)先級(jí)，團(tuán)隊(duì)可以采取措施進(jìn)行預(yù)防或改進(jìn)。傳統(tǒng)的RPN 3個(gè)指標(biāo)賦值比重相同，結(jié)果僅是3個(gè)指標(biāo)的簡(jiǎn)單乘積，無(wú)法體現(xiàn)哪種指標(biāo)較為重要而進(jìn)行針對(duì)性改進(jìn)，缺乏一定的邏輯性和科學(xué)性，而新版的AP表則賦予3個(gè)指標(biāo)不同的分值和比重，按S、O、D的順序列出評(píng)分表，提高嚴(yán)重度S的重要性，明確指出在實(shí)際應(yīng)用中應(yīng)優(yōu)先處理對(duì)結(jié)果產(chǎn)生較大影響的因素[11]。新版FMEA手冊(cè)中已用AP替代RPN進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，而AP表是否適用于臨床試驗(yàn)藥物管理尚未可知，故筆者分別應(yīng)用RPN和AP對(duì)臨床試驗(yàn)藥物管理過(guò)程中失效模式進(jìn)行評(píng)分或評(píng)級(jí)，比較兩種方法評(píng)分或評(píng)級(jí)結(jié)果，并對(duì)新舊兩版數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)的方法進(jìn)行比較。

2 研究方法

2.1層次約定 以GCP和FMEA手冊(cè)為指導(dǎo)，對(duì)GCP藥物管理中研究對(duì)象進(jìn)行3個(gè)層次約定。初始約定層次為“臨床試驗(yàn)藥物管理”，中間約定層次為“人員”“藥物”“環(huán)境”，最低約定層次為中間約定層次下的11個(gè)子環(huán)節(jié)，其中，人員包括：接收(Z1)、保存(Z2)、發(fā)放(Z3)、回收(Z4)、返還(Z5)；藥物包括(Z6)、效期(Z7)、紙質(zhì)文件(Z8)；環(huán)境包括溫度(Z9)、濕度(Z10)、光照(Z11)。

2.2問(wèn)卷設(shè)計(jì) 根據(jù)各最低層次下的失效模式設(shè)計(jì)問(wèn)卷，通過(guò)問(wèn)卷星發(fā)放調(diào)查問(wèn)卷，問(wèn)卷發(fā)放對(duì)象包括臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)人員、臨床試驗(yàn)申辦方、臨床試驗(yàn)研究者和合作研究組織人員。為確保問(wèn)卷結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，需確定問(wèn)卷的樣本量。樣本量計(jì)算公式為：N=[Z2P(1-P)]/E2，N為樣本量，Z為統(tǒng)計(jì)量，P為概率值，E為誤差值[12]。

2.3數(shù)據(jù)處理 應(yīng)用SPSS 21.0版軟件對(duì)問(wèn)卷結(jié)果進(jìn)行處理，采用Cronbach's α系數(shù)計(jì)算問(wèn)卷所得數(shù)據(jù)信度。α系數(shù)取值為0～1，α系數(shù)0.7～0.8表示數(shù)據(jù)信度可信，0.8～0.9表示數(shù)據(jù)信度好，>0.9表示數(shù)據(jù)信度非常可信。采用Grubbs檢驗(yàn)法剔除離群數(shù)值，剩余數(shù)值求各項(xiàng)S、O、D平均值和中位數(shù)。取各項(xiàng)平均值計(jì)算RPN=S×O×D，取各項(xiàng)中位數(shù)進(jìn)行AP評(píng)級(jí)，Excel軟件將RPN值降序排列并標(biāo)注AP評(píng)級(jí)。

3 研究結(jié)果

本研究令P=0.5，問(wèn)卷樣本量置信區(qū)間為90%，通過(guò)查表：Z=1.65，E=0.15，代入樣本量計(jì)算公式N=[Z2P(1-P)]/E2得N=30.25，即樣本置信度90%，樣本誤差在15%內(nèi)，需問(wèn)卷樣本量31份。本研究調(diào)查問(wèn)卷實(shí)際發(fā)放51份，回收51份，α系數(shù)為0.965，表明問(wèn)卷結(jié)果信度非常可信。通過(guò)Grubbs檢驗(yàn)剔除35個(gè)離群數(shù)值，保留3637個(gè)數(shù)值。失效模式RPN值范圍是24.661～54.302，AP評(píng)級(jí)均為L(zhǎng)，按RPN降序排列，結(jié)果見(jiàn)表1。

4 討論

4.1RPN平均值和AP中位數(shù)的選擇 本研究計(jì)算RPN評(píng)分和AP評(píng)級(jí)時(shí)，分別選擇平均數(shù)和中位數(shù)，選擇數(shù)據(jù)的不同主要考慮到兩種方法的適用范圍和使用便利性。在已有的眾多研究中[5-10]，計(jì)算RPN均采用平均值進(jìn)行計(jì)算，如采用中位數(shù)，其SOD評(píng)分均為整數(shù)，計(jì)算RPN時(shí)會(huì)出現(xiàn)部分一樣的數(shù)值，不利于排序比較，而平均值絕大多數(shù)為非整數(shù)，RPN數(shù)值一樣概率極小，因此，使用平均值得到的結(jié)果更適合進(jìn)行RPN排序。如SOD使用平均值，使用AP表時(shí)某些數(shù)值可能落在某兩個(gè)分級(jí)之間的數(shù)值，從而無(wú)法定級(jí)，而中位數(shù)均為整數(shù)，配合AP表使用更加便利。

4.2RPN和AP結(jié)果對(duì)比 舊版RPN僅是3個(gè)因素SOD的乘積，3個(gè)因素在RPN計(jì)算中比重一致，而新版AP高中優(yōu)先級(jí)主要分布在嚴(yán)重度得分較高的失效模式中，提高嚴(yán)重度在結(jié)果判定中的比重，如嚴(yán)重度得分最高的第10，第12位的失效模式，其發(fā)生度較低、可探測(cè)度高，表明工作人員對(duì)風(fēng)險(xiǎn)較高的失效模式有一定的預(yù)防和控制，而排序第1位的失效模式，其嚴(yán)重度得分為6，但發(fā)生度為4、可探測(cè)度為1，屬于表1中嚴(yán)重度中、發(fā)生度中、可探測(cè)度高的失效模式，表明工作人員對(duì)試驗(yàn)藥物管理中一些常見(jiàn)且影響較小的環(huán)節(jié)專注度不夠，未能給予足夠重視。因此，RPN相較于AP能更有效區(qū)分各種失效模式造成的影響，依據(jù)RPN進(jìn)行排序更為合理有效。

表1 失效模式RPN評(píng)分和AP評(píng)級(jí)

4.3風(fēng)險(xiǎn)分析 依據(jù)RPN分值分布，將失效風(fēng)險(xiǎn)分為高、中、低3個(gè)分段，高風(fēng)險(xiǎn)分段RPN>40，需立即采取措施控制風(fēng)險(xiǎn)；中風(fēng)險(xiǎn)分段30

4.3.1高風(fēng)險(xiǎn)失效模式 排名第1，第3，第4位的失效模式均屬于最低約定層次“發(fā)放”下內(nèi)容，因此應(yīng)當(dāng)把試驗(yàn)藥物發(fā)放流程整改置于首位，藥房人員和科室領(lǐng)藥人員應(yīng)掌握受試者和藥物基本信息，熟悉藥物發(fā)放和領(lǐng)取過(guò)程。“周末或節(jié)假日無(wú)法正常發(fā)藥”是排名第1的失效模式，可能與本機(jī)構(gòu)藥房?jī)H設(shè)置了兩名兼職藥師，人員安排已不能滿足現(xiàn)有臨床試驗(yàn)工作量，此情況也見(jiàn)于其他臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)[13]。2018年美國(guó)醫(yī)院藥劑師協(xié)會(huì)頒布的《臨床試驗(yàn)藥物指導(dǎo)原則》指出，臨床試驗(yàn)藥房可利用正式的藥房人員和臨床研究藥師的臨時(shí)支持來(lái)補(bǔ)充人員的需要，以保證持續(xù)分發(fā)臨床試驗(yàn)藥物，同時(shí)可以設(shè)置專職藥師以利于統(tǒng)一管理和信息溝通，此外，我國(guó)對(duì)試驗(yàn)藥物的領(lǐng)取時(shí)間并沒(méi)有詳細(xì)的規(guī)定，期待我國(guó)藥品監(jiān)督管理部門能夠盡快制訂相關(guān)的指南[14]。

4.3.2中風(fēng)險(xiǎn)失效模式 溫度、濕度和光照是影響藥物穩(wěn)定性的重要因素，尤其溫度是影響藥物質(zhì)量的關(guān)鍵因素[15]，如冷藏保存的藥物，其溫度升高10 ℃，有效期將縮短1/4～1/2，因此應(yīng)嚴(yán)格監(jiān)控藥物保存環(huán)境，特別是對(duì)溫度的嚴(yán)密監(jiān)控[16]。在臨床科室中開(kāi)展的臨床試驗(yàn)，由于試驗(yàn)項(xiàng)目時(shí)間較長(zhǎng)、受試者篩選和入組流程較復(fù)雜、涉及的藥物種類和數(shù)量較多，申辦方常多次運(yùn)送試驗(yàn)藥物到中心藥房，導(dǎo)致藥物批次較多、有效期各不相同，不同效期的同一種藥物常放置在同一環(huán)境，容易混淆。為避免將近效期試驗(yàn)藥物發(fā)放給受試者，應(yīng)進(jìn)行色標(biāo)管理，并在GCP藥房管理系統(tǒng)中設(shè)置顏色提醒[17]。

本研究應(yīng)用PFMEA對(duì) GCP藥物管理作了失效模式和影響分析，依據(jù)舊版RPN評(píng)分和新版AP評(píng)級(jí)進(jìn)行對(duì)比研究，AP采用中位數(shù)進(jìn)行評(píng)價(jià)，而RPN采用平均數(shù)進(jìn)行評(píng)價(jià)，相較于AP，RPN更適合于本院臨床試驗(yàn)藥物管理。本研究?jī)H分析了藥物管理過(guò)程中部分失效模式，未分析或未察覺(jué)的潛在失效模式，需設(shè)計(jì)新問(wèn)卷或采用新方法進(jìn)一步評(píng)價(jià)。PFMEA是一組動(dòng)態(tài)活動(dòng)，應(yīng)不斷進(jìn)行分析和更新改進(jìn)措施，以完善藥物管理過(guò)程，保證臨床試驗(yàn)的規(guī)范性。