達格列凈對射血分數降低心力衰竭并植入心臟除顫起搏器患者心功能及室性心律失常影響

劉 榮， 張 鑫， 于海波， 那 堃， 徐白鴿， 高 陽， 焉曉蕾， 許國卿， 王 娜， 梁延春

北部戰區總醫院 心血管內科，遼寧 沈陽 110016

鈉-葡萄糖共轉運蛋白2(sodium-glucose co-transporter 2，SGLT2)抑制劑是治療2型糖尿病患者的有效口服藥物。有臨床試驗證據表明，SGLT2抑制劑對伴有或不伴有糖尿病的心力衰竭患者均可產生血糖控制以外的心血管獲益，特別是能夠降低患者因心力衰竭住院和心血管死亡的風險[1-2]，并發揮抗心律失常作用[3-4]。但SGLT2抑制劑治療期間針對心律失常事件監測的臨床證據不足。達格列凈是SGLT2抑制劑的代表性藥物之一。本研究旨在探討達格列凈對射血分數降低心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)并植入心臟除顫起搏器患者心功能及室性心律失常事件發生的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析北部戰區總醫院自2018年1月至2021年6月收治的HFrEF并因為需要心臟猝死一級或二級預防植入心臟除顫起搏器的86例患者的臨床資料。納入標準：符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[5]中HFrEF患者應用心臟除顫器預防心臟猝死的標準；應用沙庫巴曲纈沙坦鈉作為血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑，且隨訪期間未中斷治療；起搏器植入前無近期冠狀動脈介入治療指征；年齡>18歲。排除標準：近40 d新發急性心肌梗死并行冠狀動脈介入或冠狀動脈搭橋術治療；患有其他器質性疾病，隨訪期間仍需手術治療；嚴重肝功能、腎功能不全，惡性腫瘤，血液系統疾病，感染性疾病等；起搏器植入前近3個月應用了其他SGLT2抑制劑藥物；血糖不穩定，反復調整降糖藥物種類及多次出現低血糖；治療患者隨訪期間停用或間斷應用達格列凈；未按要求定期隨訪；妊娠或哺乳期婦女。本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 研究方法 在《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[5]指導的除SGLT2抑制劑以外優化藥物治療的基礎上，應用達格列凈者納入達格列凈組，其余患者納入常規組。達格列凈服用方法：達格列凈片(阿斯利康制藥有限公司，國藥準字J20170040)10 mg/次，每天1次口服。統計分析患者的基線資料，起搏器植入術后6個月內的室性心律失常發生情況、心力衰竭再住院事件發生情況、不良反應發生情況，以及術后6個月時的心功能相關指標。心功能指標包括血漿N末端腦鈉肽(N-terminal brain natriuretic peptide，NT-proBNP)，左室收縮末內徑(left ventricular end systolic diameter，LVESD)，左室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)，紐約心臟病協會(New York Heart Association，NYHA)心功能分級。室性心律失常事件包括室性心動過速累計發生次數和人數，不同頻率室性心動過速發生次數和人數，心室顫動發生次數和人數。

1.3 除顫起搏器植入及參數設置 心臟再同步除顫起搏器(cardiac resynchronization therapy defibrillator，CRT-D)或植入式心律轉復除顫器(implanted cardioverter defibrillators，ICD)的除顫電極經左鎖骨下或左腋靜脈穿刺植入在右室心尖或右室間隔部，脈沖發生器植入左前胸。心臟再同步治療采用希浦系統起搏或傳統雙心室起搏。根據患者臨床室性心動過速發作頻率，設置室性心動過速區和心室顫動區，按《2015植入型心律轉復除顫器程控及測試優化專家共識》推薦進行ICD術后診斷及治療參數設置[5]，心臟猝死二級預防及部分患者根據病情進行個體化設置和調整參數設置。室性心動過速采用ATP、低能量同步轉復及電擊3種方式進行分層治療，心室顫動直接采用電擊治療，心室顫動除顫治療的最大能量設置在35～41 J。

1.4 術后隨訪 患者均接受CRT-D或ICD植入術后1、3、6個月的常規隨訪，隨訪內容包括臨床癥狀詢問、NT-proBNP檢驗、基本參數測定、心律失常事件發作情況記錄及心臟超聲心動圖檢查。讀取心律失常事件診斷及治療腔內心電圖存儲資料，根據情況判斷有無誤識別、誤放電，并調整參數設置。

2 結果

2.1 兩組基線資料比較 達格列凈組納入患者37例，常規組納入患者49例。兩組患者基線資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組基線資料比較/例(百分率/%)

2.2 兩組患者心功能相關指標及心力衰竭再住院事件發生情況比較 治療6個月時，兩組患者NT-proBNP、LVESD、LVEF、NYHA心功能分級均較治療前明顯好轉，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組患者心力衰竭再住院累計發生次數和人數差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者心功能指標及心力衰竭再住院事件發生情況比較/例(百分率/%)

2.3 兩組患者室性心律失常發生情況比較 治療后6個月內，相較于常規組，達格列凈組與室性心律失常發生風險的降低顯著相關[24(49.0%)比8(21.6%)，P<0.05]。達格列凈組1例患者發生了ICD電風暴，當天發作室性心動過速3次，頻率均超過200 bpm，起搏器給予35 J電除顫8次，成功3次；常規組無ICD電風暴發生。兩組患者室性心律失常事件均得到正確診斷及治療，無誤放電及誤治療情況。兩組均未發生心室顫動事件。

2.4 兩組患者不良反應發生情況比較 兩組患者均未發生嚴重藥物不良反應。3例(8.1%)達格列凈組患者和4例(8.2%)常規組患者曾出現低血壓，經藥物劑量調整后緩解，均未停用達格列凈及沙庫巴曲纈沙坦鈉。

3 討論

SGLT2抑制劑是以降糖藥的身份面世的，因能夠顯著改善2型糖尿病患者心血管預后而得到廣泛關注，有大規模臨床研究證實，其可有效改善HFrEF患者的臨床結局[4]。SGLT2抑制劑對心臟保護的潛在機制可能涉及改善血管內皮功能、抑制氧化應激、抑制炎癥、調節自噬及改善能量代謝等[6-8]，這些功能均可改善心臟重塑，并進一步降低患者心律失常的發生風險[3-4]。因此，《2021 ACC優化心力衰竭的治療決策路徑專家共識》和《2022AHA/ACC/HFSA 心衰管理指南》均將SGLT2抑制劑納入HFrEF患者的一線治療藥物，將其治療作用由糖尿病患者拓展到心力衰竭患者。本研究結果顯示：治療6個月時，兩組患者NT-proBNP、LVESD、LVEF、NYHA心功能分級均較治療前明顯好轉，差異有統計學意義(P<0.05)；且兩組患者均未發生嚴重藥物不良反應。這充分體現了藥物及起搏器治療的有效性和安全性。但在改善患者心功能和再住院方面，達格列凈組較常規組未表現出更顯著的治療效果，與大規模臨床研究結果[4]存在差異，可能與本研究樣本數較少、研究時間較短有關。

有研究結果顯示，相較于安慰劑組，達格列凈顯著降低了HFrEF患者的主要復合終點(室性心律失常、心臟驟停、猝死)發生率(5.9%比7.4%)，相對風險降低了21%[9]。但室性心律失常不是上述研究的預設終點，因此存在潛在的漏報風險，造成一定偏倚。通過植入心臟除顫起搏器器械治療，醫師可監測患者的室性心律失常事件發生及治療情況。本研究中，治療后6個月內，達格列凈組室性心動過速累計發生次數和人數均少于常規組，差異有統計學意義(P<0.05)。與上述臨床研究結果相符。

目前，SGLT2抑制劑抗心律失常的機制尚不明確。有研究表明，達格列凈可與心臟NHE1受體直接結合，并通過AMPK/AP-1通路改善肥胖所致心肌病小鼠的心臟功能[7]，SGLT2抑制劑或可通過NHE1受體介導細胞內NA+和Ca2+的轉換，調節氧化應激，改善心肌僵硬度，減少全身炎癥的影響，從而產生抗心律失常作用。SGLT2抑制劑同時具備改善心臟功能和降低血糖的特性，且其抗心律失常的作用已在嚙齒動物模型上得到初步證實[3]。在缺血再灌注的離體模型中，恩格列凈通過SGLT2非依賴性機制降低了心臟室性心律失常的易損性，在接受達格列凈治療的大鼠中也觀察到缺血再灌注后室性心律失常的發生風險降低[10]。

綜上所述，達格列凈可顯著降低HFrEF患者室性心律失常發生率。目前針對SGLT2抑制劑的心血管獲益機制存在一些假說，日后需更多研究進一步探索。