左炔諾孕酮宮內緩釋系統聯合宮腔形宮內節育器治療子宮腺肌病臨床效果觀察

王寶俊， 周 琦， 鄒 運

首都醫科大學附屬北京婦產醫院/北京婦幼保健院1.婦科；2.產三科，北京 100026

子宮腺肌病是子宮內膜腺體和間質侵入子宮肌層，從而引起子宮彌漫性或局部性的病變，約20%～35%的女性患有子宮腺肌病[1]。子宮腺肌病是一種常見的雌激素依賴性的良性婦科疾病，主要臨床癥狀是育齡女性逐漸加重的進行性痛經和月經過多，對患者的身心健康及生活質量造成嚴重影響。目前，臨床治療子宮腺肌病的方法較多，根據疾病的發展和患者的受孕意愿，臨床醫師可提供多種保守的手術選擇，包括病灶切除、子宮內膜消融、子宮動脈栓塞及高強度聚焦超聲等，以緩解嚴重癥狀，但保守手術后有殘留病灶，一般需要長期的醫療管理。因此，對于子宮腺肌病患者，無論是單純的藥物治療還是保守手術后的藥物管理，藥物治療都是主流治療方式。左炔諾孕酮宮內緩釋系統(levonorgestrel-releasing intrauterine system，LNG-IUS；商品名：曼月樂)自1990年起在歐洲被批準用于避孕，因左炔諾孕酮對子宮內膜具有抑制作用，對痛經和月經過多也有效。Sheng等[2]研究報道，LNG-IUS治療子宮腺肌病的3年總有效率高達72.5%；但由于LNG-IUS被排出或無效，約1/3患者可能需要進一步治療[3]。韓國一家機構回顧性分析了2003—2011年接受LNG-IUS治療的481名女性的臨床資料，發現LNG-IUS的自發性排出總發生率為9.6%，1、2、3年累積發生率分別為7.9%、9.1%、9.6%，其中，子宮腺肌病患者1、2、3年累積發生率分別為9.1%、10.6%、11.1%，顯著高于非子宮腺肌病患者[4]。子宮體積與宮內節育器的脫落呈正相關，而子宮腺肌病患者往往合并子宮增大及宮腔加深。對于子宮過大、宮腔過深的子宮腺肌病患者，聯合應用LNG-IUS和宮腔形宮內節育器(GongXi IUD；商品名：宮喜)可以使節育器在宮腔中位置相對固定，增加LNG-IUS在宮腔中的穩定性。本研究旨在觀察LNG-IUS聯合宮腔形宮內節育器治療子宮腺肌病的臨床效果。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析首都醫科大學附屬北京婦產醫院自2018年1月至2020年7月收治的接受LNG-IUS治療的84例子宮腺肌病患者的臨床資料。納入標準：主訴痛經和/或月經過多，結合婦科檢查及超聲提示為子宮腺肌病者；不愿接受手術治療，同意接受LNG-IUS治療，希望保留子宮者；無生育要求的絕經前女性。排除標準：合并心、肝、腎等嚴重臟器疾病者；合并生殖器官惡性腫瘤者；同時行腹腔鏡或開腹手術者；失訪者及放置節育器不足1年者。根據是否聯合應用宮腔形宮內節育器，將患者分為LNG-IUS組(放置1枚LNG-IUS，n=63)和聯合組(放置1枚LNG-IUS+宮腔形宮內節育器，n=21)。LNG-IUS組年齡31～50歲，平均年齡(41.81±4.80)歲；體質量指數15.63～34.05 kg/m2，平均體質量指數(23.62±4.07)kg/m2；大學/大專及以上學歷43人，高中/中專學歷9人，初中及以下學歷11人。聯合組年齡36～52歲，平均年齡(44.00±5.07)歲；體質量指數19.26～32.05 kg/m2，平均體質量指數(23.99±3.28)kg/m2；大學/大專及以上學歷11人，高中/中專學歷6人，初中及以下學歷4人。兩組患者年齡、體質量指數、學歷等一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 治療方法 (1)LNG-IUS組：宮腔鏡下診刮術后放置LNG-IUS(拜耳醫藥保健有限公司，國藥準字J20090144)，放置完畢后經宮腔鏡確認節育器位置正常(部分患者在放置LNG-IUS前行子宮內膜去除術)。(2)聯合組：先行宮腔鏡下診刮術，再依次將宮腔形宮內節育器(河南雅康藥業有限公司，國械注準20143181850)和LNG-IUS置入宮腔，經宮腔鏡檢查節育器位置是否正常，如位置偏移，鏡下利用鏡體調整至正常。

1.3 觀察指標 大多節育器脫落發生在宮內節育器放置后的第1年[5]，因此，本研究隨訪對象均已放置宮內節育器至少1年。收集下移/脫落危險因素相關信息，包括是否有過生育、流產、LNG-IUS下移/脫落既往史，術前最后一次超聲中宮腔形態是否正常、是否合并子宮肌瘤及腺肌瘤、子宮體積，術前是否應用促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotropin releasing hormone analog，GnRHa)預處理，術中探查的子宮位置及宮深。節育器下移/脫落診斷：(1)節育器下移指節育器未位于宮腔的中上部、上緣不貼近宮底部、上方可見子宮內膜回聲，或節育器頂端距離宮底漿膜層的距離>2 cm(宮底部肌層無占位性病變時)，或節育器下緣達子宮頸內口以下[6]。臨床上，超聲科醫師多結合子宮外形、宮腔形態、節育器類型等作出節育器下移的診斷。本次隨訪節育器下移以超聲診斷為準。需說明的是，部分節育器下移患者經門診進行上推復位，也有部分患者取出節育器或更換節育器，本研究統計的是放置LNG-IUS后發生過下移的所有患者。(2)脫落為經多切面、多角度超聲掃查，子宮內均未探及節育器回聲[6]。觀察兩組患者隨訪期間痛經、月經量多的改善情況。采用視覺模擬評分法(visual analogue scale，VAS)[7]對兩組患者治療前后的疼痛程度進行評估，VAS評分越低表明疼痛程度越輕。采用失血量圖形分析評分法[8]對兩組患者治療前后的月經量進行評估，記錄每次經期時使用衛生巾的數量，計算總出血量并評分。臨床治療效果評價：完全緩解，痛經/月經量過多完全消失；顯著緩解，痛經/月經量評分減少一半以上，但癥狀未完全消失；部分緩解，痛經/月經量評分減少未到原來的一半；無緩解，痛經/月經量評分無變化。完全緩解+顯著緩解為臨床有效治療，部分緩解+無緩解為無效治療。

2 結果

2.1 兩組患者在下移/脫落危險因素方面的臨床資料比較 兩組患者子宮體積、有無既往LNG-IUS下移/脫落史、宮深比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者在下移/脫落危險因素方面的臨床資料比較/例(百分率/%)

2.2 兩組患者隨訪期間節育器下移/脫落情況比較 LNG-IUS組節育器無下移/脫落48例(76.2%)、下移10例(15.9%)、脫落5例(7.9%)，聯合組無下移/脫落15例(71.4%)、下移1例(4.8%)、脫落5例(23.8%)，兩組比較，差異無統計學意義(P>0.05)。為排除宮深對結論的干擾，將LNG-IUS組和聯合組中宮深<9 cm者剔除，LNG-IUS組最終納入19例患者，聯合組17例，兩組除既往LNG-IUS下移/脫落史差異有統計學意義(χ2=5.386，P=0.020)以外，其余危險因素比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。再次比較兩組患者隨訪期間節育器下移/脫落情況：LNG-IUS組節育器無下移/脫落14例(73.7%)、下移4例(21.1%)、脫落1例(5.2%)，聯合組無下移/脫落12例(70.6%)、下移1例(5.9%)、脫落4例(23.5%)，兩組比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

2.3 兩組患者隨訪期間痛經、月經量多改善情況比較 (1)剔除兩組中節育器下移/脫落患者21例+節育器位置正常且無痛經主訴患者7例，剩余患者56例，其中，LNG-IUS組44例，聯合組12例。LNG-IUS組VAS評分改善有效40例(90.9%)、無效4例(9.1%)，聯合組VAS評分改善有效11例(91.7%)、無效1例(8.3%)，兩組比較，差異無統計學意義(P>0.05)。(2)剔除兩組中節育器下移/脫落患者21例+節育器位置正常且在放置LNG-IUS前行子宮內膜去除術患者14例，剩余患者49例，其中，LNG-IUS組34例，聯合組15例。49例(100.0%)患者月經量多均得到有效治療。

3 討論

隨著LNG-IUS在婦科疾病治療中的應用增多，節育器下移甚至脫落而使治療效果減弱甚至治療中斷的現象越來越引起臨床醫師的重視。目前，關于LNG-IUS下移/脫落危險因素的研究很多，鄧婷等[9]在綜述中提到的危險因素包括產后即刻/早期放置LNG-IUS，年輕，月經過多，大子宮，痛經，后位子宮、子宮畸形、宮腔變形，節育器脫落史，距離放置節育器的時間，孕次、產次，放置手術中定位錯誤等。子宮腺肌病患者典型癥狀為痛經和/或月經過多，婦科檢查及影像學常提示大子宮，而隨著侵入肌層的病灶彌漫性或局灶性生長，常出現宮腔變形，第9版《婦產科學》提到約半數子宮腺肌病合并子宮肌瘤。因此，子宮腺肌病患者常包含上述提到的多個下移/脫落危險因素，導致下移/脫落率明顯高于無子宮腺肌病者。醫師在放置LNG-IUS前需探明宮深，臨床工作中常會遇到宮深較大的子宮腺肌病患者，放置LNG-IUS后經宮腔鏡檢查發現其相對宮腔體積偏小，位置無法穩定地置于宮底處，大大增加了節育器下移及脫落的概率，因此，很多臨床醫師嘗試將LNG-IUS和宮腔形宮內節育器一起置入宮腔，增加節育器體積，使之相對固定，保持其位于理想的宮腔位置，從而希望降低LNG-IUS的下移/脫落率。

降低LNG-IUS下移/脫落率應注意以下幾點：(1)放置前充分評估，選擇適合的治療方式。Kishi等[10]根據子宮腺肌病病變與子宮結構成分之間的位置關系提出了一種分類方案，子宮腺肌病可以分為4種亞型，包括Ⅰ型(內生型)、Ⅱ型(外源型)、Ⅲ型(壁內型)及Ⅳ型(不確定型)。Chen等[11]研究認為，LNG-IUS是治療Ⅰ型和Ⅱ型子宮腺肌病的實用方法。由于治療失敗和脫落的發生率高，需要進一步研究以探索一種更適合治療Ⅳ型子宮腺肌病的長期給藥方案。而Bazot等[12]提出了更為復雜的A～K型11種亞型分型，但其接受度還有待更多的臨床驗證。根據核磁對子宮腺肌病進行分類也被認為是有爭議的[13]。(2)對于大子宮者應用GnRHa預處理。Lee等[14]報道，當子宮體積>150 cm3時，LNG-IUS排出率顯著增加。對于宮腔明顯增大或月經量明顯增多的女性，可以藥物預處理使子宮體積縮小、月經量減少，例如，根據病情給予患者GnRHa治療3～6個月后再放置LNG-IUS。多項研究發現，應用GnRHa可顯著降低LNG-IUS脫落率[15-16]。(3)正確放置LNG-IUS。正確放置的LNG-IUS應位于子宮腔底部，兩縱臂完全伸向子宮角，垂直干應在宮腔內直向下延伸。有研究指出，節育器應放置在距宮底≤3 mm的地方，距離≥4 mm則可能出現出血和盆腔痛等癥狀，并增加節育器下移/脫落風險[17]。臨床上，應系統培訓技術人員以掌握LNG-IUS正確的放置方法，嚴格把控手術的禁忌證和適應證，遵照診療常規實施放置手術。(4)放置后行宮腔鏡檢查。由于子宮腺肌病常與子宮增大、子宮扭曲、子宮曲度過大有關，因此，這些患者的LNG-IUS常定位不正確，易被大量月經沖出。對于宮腔形態異常者，放置后即刻聯合宮腔鏡檢查，必要時調整節育器的位置。月經過多的評估和管理指南中提出，應用宮腔鏡有助于LNG-IUS的放置[18]。(5)術后定期超聲復查。LNG-IUS下移/脫落可能并無癥狀，術后定期超聲復查是盡早發現的方法。一般建議術后初始隨診為放置后1個月，此后每3～6個月隨診1次，醫師根據癥狀的輕重、有無下移/脫落的危險因素等，可延長或縮短復查的時間。對于LNG-IUS下移者，可嘗試GnRHa治療或復位；對于LNG-IUS脫落者，可充分評估后制定下一步治療方案。

由于子宮腔的大小和形狀差異很大，一個標準尺寸的宮內節育器顯然不適用于大小各異的子宮腔。硬質或半硬質宮內節育器與宮腔的幾何形狀不相容，可導致子宮壁部分或全部脫落、嵌入、穿孔、疼痛等。大子宮是LNG-IUS下移/脫落的危險因素已是臨床醫師的廣泛共識，但宮深與LNG-IUS下移/脫落是否相關尚無定論。有學者發現，子宮較短的女性有較高的LNG-IUS排出率[19]。錢麗等[20]研究報道，宮深>8 cm的患者，LNG-IUS下移風險明顯高于宮深≤8 cm者。許多醫師不建議對子宮總長度(從外口到子宮底遠端)≤6.0 cm的女性以及長度>9.5 cm的女性放置宮內節育器[21]。但也有研究結論不支持子宮長度與宮內節育器排出風險之間存在關聯[22]。正確插入宮內節育器的最佳幾何關系是宮內節育器的最大橫向尺寸等于或略大于宮底橫向尺寸，這種幾何關系可促進宮內節育器的保留和穩定性，同時最大限度地減少子宮內膜/肌層損傷。目前應用的LNG-IUS寬度為32 mm，醫師應該意識到子宮腔的大小和形狀存在巨大差異，至少50%未產婦的最大宮底寬度<24 mm，有些甚至寬度<10 mm[23]。

多項研究關注了LNG-IUS與子宮內膜腔之間的關系，與本研究方向相反，替代設計包括更小的設備，以及改變保留機制，以努力提高患者的整體接受度和耐受性。Wildemeersch等[24]報道，無框LNG-IUS的連續使用率保持在3年的高位(超過90%)。Zhu等[25]治療了1例39歲有過LNG-IUS脫落史的子宮腺肌病患者，使用宮腔鏡冷刀手術系統縫合固定LNG-IUS，取得了良好的臨床效果。LNG-IUS在子宮腺肌病中的高下移/脫落率很大一部分原因是LNG-IUS與宮腔之間未能完美地適應彼此，因此，需對現有的節育器進行改良，以增加其對于大小及形態各異的宮腔的耐受性，降低下移/脫落的發生率。

本研究結果顯示：兩組患者子宮體積、有無既往LNG-IUS下移/脫落史、宮深比較，差異均有統計學意義(P<0.05)；節育器下移/脫落率、痛經及月經量多改善率比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。為排除宮深對結論的干擾，本研究進一步將LNG-IUS組和聯合組中宮深<9 cm者剔除，使兩組除既往LNG-IUS下移/脫落史差異有統計學意義以外，其余危險因素差異均無統計學意義。再次比較兩組患者隨訪期間節育器下移/脫落情況，差異仍無統計學意義(P>0.05)。

綜上所述，對于子宮大、宮腔過深的子宮腺肌病患者，LNG-IUS聯合宮腔形宮內節育器無法降低節育器的下移/脫落率，臨床上暫不推薦聯合使用。本研究存在一定局限性，因聯合組患者量較少，LNG-IUS組和聯合組之間的大多危險因素無明顯差異，但既往LNG-IUS下移/脫落史存在統計學差異，需增加樣本量，統一基線后得出更為明確的結論。