活血利水通腑方輔助治療在自發性腦出血灶周水腫中的應用效果及對相關因子的影響

劉 冰，石 鐵，李占成

自發性腦出血(spontaneous cerebral hemorrhage， SICH)是臨床常見嚴重神經系統疾病。據統計，國內腦出血發病率占所有腦卒中的20%～30%[1]。腦水腫是SICH主要病理生理過程之一，是導致病情加劇、預后不良風險增加的主要原因[2]。現代醫學常規治療多采用甘露醇脫水，但會產生較多不良反應，從而導致應用受限[3]。SICH屬于中醫學的“中風”范疇，痰熱腑實證較多[4]。活血利水通腑方是一種以星蔞承氣湯合用活血利水中藥組成的方劑，具有化痰通腑、活血利水之效。基于此，本研究嘗試探究活血利水通腑方輔助常規治療SICH灶周水腫的效果及對相關因子的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取我院2018年1月—2020年9月SICH灶周水腫86例作為研究對象，按照治療方法分為觀察組和對照組各43例。2組性別、年齡等方面比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經我院倫理委員會審批通過。

1.2病例選擇標準 納入標準：均經顱腦CT、MRI檢查證實存在腦出血病灶、伴有灶周水腫，西醫符合《腦出血后腦水腫管理專家共識》中相關診斷標準[5]；中醫符合《中風病診斷與療效評定標準》診斷標準及痰熱腑實證標準[6]；均不具備手術指征或患者及家屬自愿選擇保守治療。排除標準：腦出血破入腦室者；屬于繼發性腦出血者；入院后48 h內病情急劇加重者；屬于動脈瘤破裂、血管畸形破裂等其他原因而致的腦出血者；存在血液系統疾病者；對本研究相關藥物過敏或存在禁忌者。

1.3治療方法

1.3.1對照組：采取常規治療，給予營養支持、抗感染、保護胃黏膜、護腦、降低顱內壓、保持呼吸道通暢、嚴格控制血壓等對癥治療，20%甘露醇250 ml靜脈滴注，3/d；保持絕對臥床休息，嚴密監測患者生命體征。

1.3.2觀察組：在對照組基礎上，給予活血利水通腑方：組方包括星蔞承氣湯與活血利水中藥。其中星蔞承氣湯組方：膽南星10 g、瓜蔞10 g、芒硝5 g、大黃5 g；活血利水中藥：三七粉4 g、澤瀉15 g、桃仁10 g、水蛭3 g、川牛膝15 g、車前子10 g、益母草15 g、白薇15 g、竹茹15 g、梔子15 g、茯苓10 g、郁金10 g、生白術15 g、花蕊石20 g。星蔞承氣湯與活血利水中藥分開煎煮，1劑均煎煮200 ml，星蔞承氣湯據患者每日大便次數給藥，保持大便每天2次；若大便溏稀，則不給予星蔞承氣湯；活血利水中藥每次100 ml，早晚溫服。2組均治療7 d。

1.4觀察指標

1.4.1臨床效果：顯效為腦出血病灶、腦水腫體積、腦水腫擾動系數減小幅度>50%；有效為腦出血病灶、腦水腫體積、腦水腫擾動系數減小幅度20%～50%；無效為未達到上述標準。總有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。

1.4.2腦水腫情況：2組均于治療前、治療7 d后檢測腦水腫情況。方法：行頭顱CT檢查，測量血腫體積、水腫體積，血腫體積=各層面血腫面積之和×層厚，水腫體積=各層面水腫面積之和×層厚；采用無創動態監測儀給予低頻電流，出現特定腦邊界電位，當腦水腫出現，監測儀會自動顯示腦水腫擾動系數。

1.4.3血清水腫標志物：2組于治療前、治療7 d后采集清晨空腹靜脈血4 ml，離心處理，3000 r/min，10 min，取上清液，保存于-70 ℃條件，待檢。采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清血紅素氧合酶-1(HO-1)、基質金屬蛋白酶-3(MMP-3)、MMP-9水平。

1.4.4腦脊液蛋白酶激活受體-1(PAR-1)、水通道蛋白-4(AQP-4)水平：2組于治療前、治療7 d后采集腦脊液，提取RNA，由紫外分光光度法測定其純度和濃度，計算總RNA濃度，將mRNA反轉錄成cDNA，在ABI PRISM 7300熒光定量PCR儀上采用實時定量PCR檢測，每個樣本重復3次，取平均值為Ct值，采用相對定量2-ΔΔCt法計算腦脊液PAR-1、AQP-4表達水平。

1.4.5美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)、格拉斯哥昏迷量表(GCS)評分：2組于治療前、治療7 d后采用NIHSS評分評估神經功能缺損程度。

1.4.6應激性潰瘍發生情況：應激性潰瘍判定標準為在治療期間突然發生上消化道出血或腹膜炎癥狀、急性絞痛等，且實驗室檢查顯示血細胞比容、血紅蛋白下降，大便隱血試驗陽性，纖維胃鏡檢查顯示胃近段黏膜有糜爛和潰瘍形成。

2 結果

2.1臨床療效 觀察組顯效20例、有效19例、無效4例，總有效率為90.70%；對照組顯效15例、有效17例、無效11例，總有效率為74.42%。觀察組總有效率高于對照組(P<0.05)。

2.2水腫情況比較 治療7 d后，2組血腫體積、水腫體積、腦水腫擾動系數較治療前下降，且觀察組低于對照組(P<0.05，P<0.01)。見表1。

表1 不同方法治療自發性腦出血灶周水腫2組治療前后水腫情況比較

2.3治療前后血清水腫標志物比較 2組治療7 d后血清HO-1、MMP-3、MMP-9水平低于治療前，且觀察組低于對照組(P<0.05，P<0.01)。見表2。

表2 不同方法治療自發性腦出血灶周水腫2組治療前后血清水腫標志物比較

2.4腦脊液PAR-1、AQP-4水平比較 治療7 d后，2組腦脊液PAR-1、AQP-4水平均低于治療前，且觀察組低于對照組(P<0.05，P<0.01)。見表3。

表3 不同方法治療的自發性腦出血灶周水腫2組治療前后腦脊液PAR-1、AQP-4水平比較

2.5治療前后NIHSS、GCS評分比較 治療7 d后，2組NIHSS評分較治療前下降，GCS評分較治療前升高，且觀察組優于對照組(P<0.05，P<0.01)。見表4。

表4 不同方法治療自發性腦出血灶周水腫2組治療前后NIHSS、GCS評分比較分)

2.6應激性潰瘍發生情況 觀察組發生應激性潰瘍2例(4.65%)，對照組發生應激性潰瘍8例(18.60%)。觀察組應激性潰瘍發生率低于對照組(P<0.05)。2組發生應激性潰瘍后均給予積極對癥處理后消失。

3 討論

目前尚未完全明確SICH后灶周水腫的發生機制，普遍認為腦出血后早期主要表現為血管源性腦水腫，后期則可能為細胞毒性腦水腫，嚴重的腦水腫不僅會導致顱內高壓，甚至會形成腦疝，從而增加致殘、致死風險。因此，及時準確有效處理腦水腫對降低急性期病死率、致殘率，減輕血管周圍繼發性神經元損傷具有重要意義。甘露醇屬于臨床常用組織脫水劑，在腦水腫治療中具有良好效果，但既往臨床實踐發現單純應用甘露醇會產生水電解質紊亂、肝腎損害、心律失常等多種不良反應，需聯合其他療法共同治療，在保證治療效果前提下減少不良反應[7]。

中醫學將SICH納入“中風”范疇，痰熱腑實證主要表現為痰熱與腑實并存，在中風急性期痰熱腑實不僅是一種病理狀態，還是一種致病因素，此階段若痰熱雍盛，風動不止，則病情危重，若痰熱漸去，腑氣轉通，則病情趨于平穩，宜急則治標，用藥應“猛而力專”[8]。而在腦出血后腦水腫的基礎病理機制在于“血溢脈外-形成血癖-血癖化水-癖水生毒”，需以“治血即以治水”“祛癖血則癖水自消”作為理論基礎，將活血利水作為治療原則[9]。同時，劉曉彤和馮磊[10]將化痰通腑法的經典方星蔞承氣湯應用于中風急性期，發現其可減輕腦損害，加快意識與預后改善。本研究發現，觀察組總有效率高于對照組，治療7 d后血腫體積、水腫體積、腦水腫擾動系數低于對照組，說明活血利水通腑方輔助常規治療SICH灶周水腫能顯著提高療效，加快水腫消退[11]。活血利水方中三七粉、澤瀉、桃仁、益母草、花蕊石、郁金具有活血化癖之效；水蛭、川牛膝、車前子、白薇、竹茹、梔子、茯苓、生白術具有清熱利水之效，諸藥合用共奏活血利水之效[12]。同時，現代藥理學研究表明，星蔞承氣湯具有通腦絡、消水腫作用，活血利水中藥具有改善腦部微循環、減輕血腫、消退水腫、改善神經功能等作用[13]。本研究顯示，研究組治療后NIHSS評分低于對照組，GCS評分高于對照組，可見活血利水通腑方輔助常規治療SICH灶周水腫能促進神經功能恢復，加快疾病轉歸。

HO-1對腦水腫的作用在動物實驗中得到證實，MMP-3、MMP-9在腦出血動物模型繼發性腦水腫與神經細胞損傷中亦發揮重要作用。PAR-1屬于凝血酶的高親和力受體，凝血酶可通過PAR-1參與腦出血后腦水腫發生發展。AQP-4蛋白是腦組織中最主要的AQP，在軟腦膜所直接接觸的膠質細胞上豐富表達，與腦水腫密切相關。本研究結果發現，活血利水通腑方輔助常規治療SICH灶周水腫能夠明顯降低血清HO-1、MMP-3、MMP-9和腦脊液PAR-1、AQP-4水平，可能與中西醫結合治療能夠從多途徑、多靶點共同發揮消退水腫作用有關。本研究還發現，聯合治療后應激性潰瘍發生率下降，因活血中藥會增加SICH患者胃黏膜血流量，從而改善腦出血后因胃黏膜血流量減少而致的應激性潰瘍。

綜上，活血利水通腑方輔助治療SICH灶周水腫能顯著提高治療效果，可能是通過多途徑、多靶點促進水腫消退，加快神經功能恢復與疾病轉歸，且應激性潰瘍發生率較低。