康柏西普聯合PRP治療缺血型CRVO引起新生血管性青光眼的效果及對房水Klotho和Endothelin-1的影響

陳雪紅，吳子東，莊海容，陳圣文

新生血管性青光眼(NVG)是繼發于視網膜缺血缺氧的眼科疾病，缺血型視網膜中央靜脈阻塞(CRVO)是主要病因，可引起眼壓升高和劇烈疼痛，屬于難治性青光眼中最為棘手的一種[1]。目前全視網膜光凝(PRP)廣泛應用于NVG的治療，在改善患者癥狀方面可獲得良好療效，但難以有效阻止疾病進展[2]。康柏西普是一種抗血管內皮生長因子(VEGF)藥物，能有效阻止虹膜、脈絡膜、角膜和視網膜的新生血管生成，已逐漸應用于NVG的輔助治療[3]。近年研究發現，Klotho具有誘導細胞凋亡的作用，而Endothelin-1可抑制血管內皮細胞生長，二者均與NVG的發生、發展有關[4]。基于此，本研究探討康柏西普聯合PRP治療缺血型CRVO引起NVG的效果，并分析其對房水Klotho和Endothelin-1的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年12月—2020年12月我院80例缺血型CRVO引起的NVG(80只眼)，根據治療方法不同分為對照組和研究組，每組40例(40只眼)。兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2納入與排除標準 ①納入標準：參照《中國新生血管性青光眼診療專家共識(2019年)》[5]診斷為缺血型CRVO引起NVG；首次患病；單眼患病；對本研究藥物無禁忌，能配合完成研究；無神經系統疾病及溝通交流障礙；患者及家屬知曉本研究，已簽署同意書。②排除標準：糖尿病視網膜病變及其他病因引起的NVG；惡性腫瘤患者；有眼部手術史或其他眼部疾病者；嚴重臟器功能不全者；血液系統疾病患者；近期有嚴重創傷史、手術史或感染性疾病史者；妊娠或哺乳期女性。

1.3方法 ①對照組：采取PRP治療，儀器為德國蔡司VISULAS Trion多波長多點瀑式眼底激光儀，在距中心凹500 μm外進行激光照射，照射范圍為上、下血管弓之間，顳側距中心凹2500 μm與PRP光斑相交，鼻側距視盤邊緣500 μm，共200～250個光斑點，完成后行超全視網膜光凝，參數設置：光斑直徑200～300 μm，功率300～500 mW，曝光時間300 ms，光斑間距1/2光斑直徑，反應以Ⅲ級重度濃白色。治療時盡可能避開黃斑上明顯的出血區，共治療1次。②研究組：采取康柏西普(成都康弘生物科技有限公司，國藥準字S20130012)聯合PRP治療，先行康柏西普治療，于患者玻璃體腔注入0.05 ml康柏西普，共注射1次。治療3 d后行PRP治療，方法同對照組。

1.4觀察指標 ①根據相關標準評估兩組治療后7 d的綜合療效，可分為顯效、有效和無效[6]，總有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。②觀察兩組治療前、治療后4、8周眼壓和最佳矯正視力(BCVA)，房水Klotho、Endothelin-1、VEGF、血小板反應蛋白-1(TSP-1)水平，線粒體功能[細胞色素C(CytC)、線粒體融合蛋白1(Mfn1)]，以及視網膜中央動脈血流動力學參數[舒張末期血流速度(EDV)、收縮期峰值血流速度(PSA)]。采用SW-5000型非接觸眼壓計測定眼壓。采用國際標準對數視力表檢測視力，記錄患眼的BCVA。采集約0.5 ml房水，置入無菌管內，采用酶聯免疫吸附試驗測定房水中Klotho、Endothelin-1、VEGF、TSP-1、CytC、Mfn1水平，試劑盒購自美國R&D Systems公司。使用飛利浦HD7型彩色多普勒超聲診斷儀檢測視網膜中央動脈EDV、PSA。③觀察兩組不良事件發生情況，包括淺前房、前房出血、低眼壓(≤2.79 kPa)。④統計兩組的復發率，隨訪6個月使用裂隙燈檢查虹膜表面是否有新生血管，若有新生血管則判定為復發[7]。

2 結果

2.1綜合療效比較 研究組中顯效15例、有效25例、無效0例，總有效率為100%。對照組中顯效10例、有效22例、無效8例，總有效率為80%。研究組總有效率顯著高于對照組(P<0.05)。

2.2眼壓和BCVA比較 治療前、治療后4和8周，兩組眼壓呈降低趨勢，BCVA呈升高趨勢。研究組治療后4、8周眼壓低于對照組，BCVA高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 不同方法治療缺血型CRVO引起NVG兩組眼壓和BCVA比較

2.3房水Klotho、Endothelin-1、VEGF、TSP-1水平比較 治療前、治療后4和8周，兩組房水Klotho水平呈升高趨勢，Endothelin-1、VEGF、TSP-1水平呈降低趨勢。研究組治療后4、8周房水Klotho高于對照組，Endothelin-1、VEGF、TSP-1水平低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 不同方法治療缺血型CRVO引起NVG兩組房水Klotho、Endothelin-1、VEGF、TSP-1水平比較

2.4房水Mfn1、CytC水平比較 治療前、治療后4和8周，兩組房水Mfn1水平呈升高趨勢，CytC水平呈降低趨勢。研究組治療后4、8周房水Mfn1水平高于對照組，CytC水平低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 不同方法治療缺血型CRVO引起NVG兩組房水Mfn1、CytC水平比較

2.5血流動力學參數比較 治療前、治療后4和8周，兩組視網膜中央動脈EDV、PSA呈升高趨勢。研究組治療后4、8周視網膜中央動脈EDV、PSA高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 不同方法治療缺血型CRVO引起NVG兩組血流動力學參數比較

2.6不良事件及復發率比較 研究組發生淺前房2例、前房出血1例，不良事件發生率為7.5%。對照組發生淺前房3例、前房出血5例、低眼壓3例，不良事件發生率為27.5%。研究組不良事件發生率低于對照組(P<0.05)。治療后8周，兩組均無脫落病例，研究組復發1例，復發率為2.5%；對照組復發5例，復發率為12.5%。兩組復發率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

NVG是虹膜和小梁表面出現新生纖維血管膜引起的青光眼，其病因較多，主要為CRVO、糖尿病視網膜病變，其中CRVO可分為缺血型和非缺血型，自然病程中非缺血型CRVO發展為NVG病例較少，而多數缺血型CRVO可于靜脈阻塞后數月內引發NVG[8]。臨床治療NVG的主要原則是控制原發疾病、改善或消除視網膜缺血狀態，以及通過藥物和手術控制眼壓，復合式小梁切除術、PRP均為治療NVG的常用方法，可有效減輕患者病情[9]。本研究對照組總有效率為80.00%，患者眼壓、視力均明顯改善，進一步說明PRP是治療CRVO引起NVG的有效方法。近年研究顯示，VEGF表達升高可增強毛細血管通透性，加快血管新生，而抑制視網膜缺血缺氧時產生的VEGF，可有效阻止新生血管生成，延緩NVG的病情進展[10]。玻璃體腔內注射抗VEGF藥物治療NVG的安全性和有效性已經得到臨床認可[11]。本研究發現，研究組房水VEGF含量進一步降低，其總有效率明顯高于對照組，且能明顯降低患者眼壓，改善視力水平。分析其原因，康柏西普能競爭性阻斷VEGF與其受體結合，且能阻斷VEGF受體激活，繼而達到抑制內皮細胞增殖及新生血管生成的作用。有研究指出，在玻璃體腔內注射康柏西普不僅能抑制VEGF及基質細胞因子表達，還能穩定激光光凝治療后的視網膜功能，輔助PRP治療效果較佳[12]。因此，加用康柏西普能通過抑制VEGF表達減輕NVG患者病情，提高治療效果。

有報道顯示，NVG除影響患者眼血流動力學外,還能導致視網膜神經出現氧化應激損傷，進一步增加患者視力受損風險[13]。本研究還發現，康柏西普聯合PRP治療能明顯上調患者房水Klotho水平，下調Endothelin-1、TSP-1水平。其中Klotho具有調控炎癥反應、氧化應激反應的作用，其水平升高可減輕細胞損傷，另外Endothelin-1具有增強局部血管收縮的作用。TSP-1是內源性多肽類新生血管抑制劑，具有抑制新生血管生成作用，其在NVG患者房水中的表達水平與VEGF呈正相關[14]。本研究發現，康柏西普聯合PRP治療可明顯改善視網膜中央動脈血流動力學參數，由此可見，康柏西普聯合PRP能通過調節房水Klotho、Endothelin-1、TSP-1水平，減輕缺血缺氧引起的炎癥反應及氧化應激反應，改善眼部血流，抑制新生血管生成。此外，線粒體功能的損傷能夠使自由基生成增加，而自由基含量增加是促進氧化應激反應的重要因素。本研究中康柏西普聯合PRP可明顯改善患者房水Mfn1和CytC水平，提示其在改善線粒體功能方面具有明顯優勢，有助于保護患者視力，改善治療效果。康柏西普聯合PRP治療缺血型CRVO引起NVG患者的不良事件發生率低，具有一定安全性，而復發率雖然低于單獨PRP治療，但組間比較無明顯差異，這可能與樣本量較少有關，仍需通過大樣本研究進一步驗證。

綜上，康柏西普聯合PRP治療缺血型CRVO引起NVG，能顯著提高治療效果和視力水平，降低眼壓，其治療機制可能與抑制新生血管、改善房水Klotho、Endothelin-1水平有關。