補陽還五湯治療血管性認知障礙臨床療效和安全性的Meta分析

盧文文 郭閆葵

摘要 目的：系統評價補陽還五湯治療血管性認知障礙的臨床療效與安全性。方法：檢索國家知識基礎設施數據庫（CNKI）、中國學術期刊數據庫（CSPD）、中文科技期刊數據庫（CCD）、PubMed等數據庫，收集建庫至2020年5月20日期間發表的補陽還五湯治療血管性認知障礙的隨機對照試驗，通過RevMan 5.3軟件對數據進行統計分析。結果：納入文獻14篇，含患者1 151例，其中觀察組595例，對照組556例。Meta分析結果顯示：1）在臨床有效率方面，1個月內、2個月、3個月及以上療程，觀察組均優于對照組;2）在改善簡易精神智力狀態檢查量表（MMSE）評分上，單用補陽還五湯或聯合西藥均優于單用西藥;3）在改善日常生活能力量表（ADL）評分上，單用補陽還五湯或聯用促智類西藥效果優于單用西藥，聯用改善腦供血類西藥與單用西藥效果相當。4項研究報告不良事件，均未出現不良反應。結論：補陽還五湯治療血管性認知障礙有效且安全性良好。但納入文獻的方法學質量較低，需要開展高質量臨床試驗進一步補充證據。

關鍵詞 補陽還五湯;血管性認知障礙;隨機對照;益氣活血通絡;臨床療效;安全性;系統評價;Meta分析

Systematic Evaluation and Meta-analysis of the Efficacy and Safety of Buyang Huanwu Decoction in the Treatment of Vascular Cognitive Impairment

LU Wenwen1，GUO Yankui2

（1 Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Ji′nan 250014，China; 2 Ji′nan Municipal Hospital of Traditional Chinese Medicine，Ji′nan 250012，China）

Abstract Objective：This study aims to systematically evaluate the clinical efficacy and safety of Buyang Huanwu Decoction in the treatment of vascular cognitive impairment（VCI） through Meta-analysis.Methods：Randomized controlled trials（RCTs） on the treatment of VCI with Buyang Huanwu Decoction were searched from China National Knowledge Infrastructure（CNKI），Wanfang Data，VIP，and PubMed（from establishment of the database to May 20，2020）.Then two researchers independently completed literature screening，data collection，result checking，and methodological bias risk assessment according to the inclusion and exclusion criteria.In case of any disagreement，the two discussed or sought for opinions of a third researcher.RevMan 5.3 was employed for Meta-analysis.Results：A total of 14 eligible articles were screened out，involving 1 151 patients.In these trials，the treatment group was given Buyang Huanwu Decoction alone or in combination with western medicine.The control group received western medicine or the blank control was designed.The following conclusions were drawn from these trials. 1）The clinical effective rate in the treatment group was higher than that in the control group within the 1-month，2-month，or>3-month course. 2）Buyang Huanwu Decoction alone or in combination with western medicine can better improve the MMSE score than western medicine alone. 3）Buyang Huanwu Decoction alone or the combination with nootropic western medicine was superior to western medicine alone in the improvement of ADL score and the effect of the decoction combined with western medicine for improving brain blood supply was equivalent to that of western medicine alone.Four studies reported on adverse events，none of which occurred.Thus，the prescription is safe and can be used in clinical settings.Conclusion：Buyang Huanwu Decoction is effective and safe in the treatment of VCI.However，in view of the small quality of the included articles，high-quality clinical trials are still needed for further support.73AA3564-244F-4259-BDF2-5A63E320D57C

Keywords Buyang Huanwu Decoction; Vascular cognitive impairment; Randomized control; Yiqi Huoxue Tongluo; Clinical efficacy; Safety; Systematic evaluation; Meta-analysis

中圖分類號：R277.7文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.08.010

血管性認知障礙（Vascular Cognitive Impairment，VCI）是指從輕度認知障礙到癡呆的一大類綜合征，多由腦血管病危險因素、明顯或不明顯的腦血管病引起。VCI分為非癡呆性血管性認知障礙（Vascular Cognitive Impairment-No Dementia，VCIND）和血管性癡呆（Vasculardementia，VD）。當前血管性癡呆發病率僅次于阿爾茨海默病，為癡呆的第二大類型。該病發病率逐年增高且病程較長，嚴重影響患者自理能力，降低患者及家屬生命質量，故其治療成為當代醫學研究重點。VCI具有臨床可逆性，是目前公認的唯一可以預防及干預的認知障礙相關疾病[1]，早期干預可延緩該病發展進程，從而降低癡呆風險。

目前西醫尚無適用于VCI的特效藥，多以危險因素干預及對癥治療為主，干預措施包括降壓、降糖、降脂等，藥物多用膽堿酯酶抑制劑、興奮性氨基酸受體拮抗劑（如美金剛）、尼莫地平、奧拉西坦、銀杏葉制劑、丁苯酞等[2-3]。但其藥物效用均缺乏臨床證據，且量效不確切，易發生惡心、嘔吐等不良反應[1]。另外尼莫地平、奧拉西坦及丁苯酞等多用于VCI早期，膽堿酯酶抑制劑及美金剛多用于VD階段，表明當前單藥無法做到多環節、多靶向、多途徑起效，達到既改善認知功能又調節血管狀態的雙重作用[4-5]，而中藥在此方面優勢顯著。補陽還五湯具有益氣活血通絡之功，為治療腦血管病的經典方劑，臨床應用該方治療VCI效果顯著，但目前尚無其療效及安全性的系統評價。本研究采用Cochrane系統評價對補陽還五湯治療VCI的療效及安全性進行評價，為其臨床應用提供依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 檢索國家知識基礎設施數據庫（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、中國學術期刊數據庫（China Science Periodical Database，CSPD）、中文科技期刊數據庫（Chinese Citation Database，CCD）、PubMed等數據庫中已發表文獻;檢索日期從建庫至2020年5月20日。中文檢索詞包括“補陽還五湯”“非癡呆性血管性認知障礙”“血管性癡呆”“卒中后認知障礙”“腦小血管性認知障礙”“腔隙性梗死認知障礙”“腦白質疏松認知障礙”;英文檢索詞包括“BuyangHuanwuTang”“Non-dementia vascular cognitive impairment”“Vascular Dementia”“Cognitive impairment after stroke”“Small Vascular Disease Cognitive Impairment”“Lacunar infarct cognitive impairment”“Leukopenia cognitive impairment”。依據但不限于上述檢索詞，進行綜合檢索。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型 隨機對照試驗（Randomized Controlled Trial，RCT）。

1.2.2 研究對象 明確診斷為VCI的患者。

1.2.3 干預措施 觀察組單用補陽還五湯或聯合西藥（種類不限）;對照組給予西藥或空白對照。

1.2.4 質量評價標準 依據Cochrane系統評價手冊，采用RCT偏倚風險評估：若設計合理、報告準確則為低風險;明確不滿足為高風險，若信息未明確報告則評價為不清楚。

1.3 排除標準 文獻數據缺失或重復發表;語言非中、英文。

1.4 診斷標準 符合《血管性認知障礙診治指南》[6]、《中國癡呆與認知障礙診治指南（二）：癡呆分型及診斷標準》[7]。

1.5 資料提取 將初步檢索文獻導入NoteExpress，排除重復題錄。然后2名研究者依據納入排除標準，獨立篩選文獻、提取數據與核對結果，如有分歧，雙方討論或納入第3名研究員意見。采用Excel 2019記錄納入文獻基本信息、偏倚風險評價條目、結局指標、安全評價數據等。

1.6 統計分析 采用RevMan 5.3分析結局指標：臨床有效率、簡易精神智力狀態檢查量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）評分、日常生活能力量表（Activity of Daily Living Scale，ADL）評分、蒙特利爾認知評估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）評分。計數資料以相對危險度（RR）為統計量，計量資料以均差（MD）為統計量，并給出95%置信區間（95%CI）。異質性檢驗采用I2結合Q檢驗。若I2≤50%，異質性較小，釆用固定效應模型;若I2>50%，異質性較大，若無明顯臨床異質性，采用隨機效應模型，否則分析異質性來源。若相同指標下納入文獻數量≥10篇，使用漏斗圖進行發表偏倚風險檢測。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初步檢索文獻192篇，查重后剩余92篇。閱讀題錄和摘要后剩余41篇，閱讀全文后，最終納入文獻14篇[8-21]。文獻篩選流程見圖1。

2.2 納入研究表 共納入14項研究[8-21]，所有文獻均為已發表中文論文，研究地均為中國。14項RCT共納入患者1 151例，均為雙臂臨床試驗，其中觀察組共595例，對照組共556例，性別、年齡、病程、病情組間差異無統計學意義，僅有1項報告了病例脫落[8]。納入研究中所使用的改善認知的藥物多以促智類和改善腦供血為主，使用銀杏葉片1項[8]，胞磷膽堿2項[10，15]，尼莫地平5項[11-12，17，19-20]，石杉堿甲1項[12]，都可喜1項[13]，多奈哌齊1項[14]，茴拉西坦2項[16，18]，吡拉西坦2項[9，21]。見表1。73AA3564-244F-4259-BDF2-5A63E320D57C

2.3 方法學質量評價 所有研究均采用隨機分組，完全隨機單雙數分組者1項[20]，隨機數字表法分組者5項[9，11-12，14，21]，其他研究隨機方法未報告。納入研究均未說明分配隱藏及對結局評價人員施盲。1項研究對受試者及研究人員使用雙盲法[18]，2項采用單盲[11-12]，其他研究未報告施盲，考慮劑型存在差異，盲法無法實施，故評價為高風險。1研究報告脫落情況[8]，并說明脫落原因。納入研究均不存在選擇性報告。所有研究均有明確的納入和排除標準，并明確報告基線可比性。見圖2。

2.4 Meta分析

2.4.1 臨床有效率 11項研究報告了臨床有效率，根據療程分為1個月內、2個月、3個月及以上共3個亞組，組間異質性較大（I2=65%），采用隨機效應模型。共3項研究的療程為1個月內，亞組Meta分析結果顯示差異有統計學意義（P<0.000 1）;共7項研究的療程為2個月，亞組Meta分析結果顯示差異有統計學意義（P<0.000 01）;有1項研究的療程為3個月及以上。見圖3。

2.4.2 MMSE評分 13項研究報告了MMSE評分，依據觀察組是否聯合西藥劃分亞組。組間異質性較大（I2=91%），采用隨機效應模型。補陽還五湯組：3項研究報告了補陽還五湯對比西藥組，異質性較小（I2=0%），亞組Meta分析結果顯示差異有統計學意義（MD=3.19，95%CI為1.71～4.67，P<0.000 1）;補陽還五湯聯合西藥組：10項研究報告了補陽還五湯聯合西藥對比西藥組，亞組Meta分析結果顯示差異有統計學意義（MD=1.90，95%CI為0.25～3.55，P=0.02），異質性較大（I2=91%），考慮與服用不同種類西藥有關。見圖4。

2.4.3 ADL評分 9項研究報告了ADL評分，按照觀察組是否聯合西藥劃分亞組，依據聯合西藥種類分為促智組和改善腦供血組。改善腦供血組共納入4項研究，亞組Meta分析結果顯示差異無統計學意義（MD=4.48，95%CI為-1.39～10.35，P=0.13），異質性較大（I2=98%），考慮與各研究間聯合藥物種類及使用療程不同相關。有3項研究觀察組單用補陽還五湯，亞組異質性較小（I2=0%），亞組Meta分析結果顯示差異有統計學意義（MD=-6.41，95%CI為-7.59～-5.24，P<0.000 01）;有2項研究觀察組采用補陽還五湯聯合西藥（促智類），亞組異質性較小（I2=3%），亞組Meta分析結果顯示差異有統計學意義（MD=-4.95，95%CI為-6.49～-3.42，P<0.000 01）。見圖5。

2.4.4 MOCA評分 報道MOCA評分的僅1項研究，未進行Meta分析。

2.5 不良反應 納入研究中有4項報告了不良事件[8-11]，均無不良反應發生，剩余研究未報道不良事件發生。

2.6 倒漏斗圖分析

報告臨床有效率納入文獻11篇。見圖6。報告MMSE評分納入文獻13篇。見圖7。

3 討論

VCI屬中醫“癡呆”“善忘”“健忘”范疇，中醫學認為其病位在腦，與心肝脾腎功能失調密切相關，病理性質屬本虛標實，基本病機在于髓減腦消，神機失用，髓機腦消可由氣血虧虛致髓海失充，腦失所養所致，亦可由痰瘀實邪閉阻腦絡，清竅失養所致，以氣血虧虛為本，痰濁瘀血為標。該病多發生于腦血管病后，病程日久，耗傷氣血，腦失所養，髓海失充;氣虛則血行不暢，內生瘀血，痹阻脈絡，蒙蔽清竅，神機失用，發為該病。

補陽還五湯出自王清任的《醫林改錯》，具有益氣活血通絡之功，方中黃芪補其以行血，當歸活血而不傷血，佐以赤芍、川芎、桃仁、紅花以增強活血祛瘀之功，地龍通經活絡，力專善走，引諸藥直達絡中。現代藥理研究顯示該方具有擴張血管，改善循環、抗凝溶栓、拮抗興奮性氨基酸的釋放、抗自由基損傷和保護大腦神經細胞等作用[14-15]。動物實驗表明補陽還五湯可改善大鼠腦缺血再灌注損傷，并且促進海馬CA1區NA1、NA2A、NA2B、GluR1蛋白和LTP、m RNA表達，提高血管性癡呆模型大鼠大鼠的學習記憶水平[22，24]，具有多環節、多途徑、多靶向治療VCI優勢，起到既調節血管狀態又改善認知功能的雙重作用，而且其不良反應較少，安全性高，適用于臨床。

本研究顯示，在臨床有效率方面，觀察組與對照組在1個月內、2個月、3個月及以上時間內效果相當;在改善MMSE評分方面，單用補陽還五湯或聯合西藥效果均優于單用西藥組;在改善ADL評分方面，單用補陽還五湯與聯合促智類西藥效果均優于單用西藥組，聯合改善腦供血類藥物與單用西藥效果相當，對改善ADL評分差異無統計學意義。MOCA評分量表僅有1項研究提及，故未進行Meta分析。研究表明補陽還五湯治療血管性認知障礙有效。本研究納入文獻僅有4項報告了不良事件，患者均無不良反應，其余研究未提及不良事件發生，可提示補陽還五湯安全性良好。

近10年有1篇補陽還五湯治療血管性癡呆的系統評價[25]，該篇共納入9項研究，納入患者514例，采用臨床療效、MMSE量表、HDS量表等結局指標，但樣本量較小，未進行亞組分析。本研究共納入14篇文獻，納入患者1 151例，對各結局指標下納入文獻分別依據療程、是否聯合西藥及西藥種類進行亞組分析，提示在臨床有效率方面，各療程時間內，觀察組效果均優于對照組，在改善MMSE、ADL評分上，單用補陽還五湯或聯合西藥效果均優于單用西藥組，改善ADL評分上聯合西藥組中僅聯合促智類藥物效果優于西藥組。

局限與不足：根據Cochrane偏倚風險評估結果，本研究納入文獻方法學質量不高，研究方法并不嚴謹，無法排除偏倚風險。在進行亞組分析時，有些亞組僅有1～2項研究，樣本量小，無法準確評估結果。另外MMSE、ADL等量表評分作為結局評價指標，結果易受研究者主觀經驗影響，無法做到客觀準確，故本研究仍需要開展高質量的臨床試驗進一步加以證實其療效。因此今后研究應重視方法學設計，尤其在隨機方案、分配隱藏、施盲等方面，開展高質量研究，規范書寫研究報告，嚴格控制偏倚風險，從而提供可靠研究結果。結局指標應多采用客觀指標，如血液生化等。73AA3564-244F-4259-BDF2-5A63E320D57C

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（2020-08-18收稿 本文編輯：孫昊）

基金項目：山東省中醫藥科技發展計劃項目（2019-0560）作者簡介：盧文文（1994.08—），女，碩士研究生在讀，研究方向：腦血管病的中醫藥治療，E-mail：luwenwen0827@163.com

通信作者：郭閆葵（1971.02—），女，博士，主任醫師，碩士研究生導師，研究方向：腦血管病的中醫藥治療，E-mail：guoyankui126@126.com73AA3564-244F-4259-BDF2-5A63E320D57C