中醫濕證動物模型的研究進展

吳清 莫秀梅 陳達燦 晏烽根

摘要 濕，屬六氣之一。濕證是指具有濕之特性的各種不同證候。近年來，濕證是中醫證候研究的熱點和重點具有重要的科學研究價值，證候的構建是中醫與現代醫學的橋梁和紐帶。構建能客觀體現及反映濕證的動物模型是進一步開展臨床和基礎研究的立足點。目前，已有很多的中醫濕證實驗室研究報道，尤其在各種中醫濕證動物模型的構建及相關指標的檢測。現對中醫濕證的理論源流、濕證動物模型分類及濕證模型檢測指標及意義的研究進展進行探討，為中醫濕證動物模型的建立及優化研究提供參考及啟示，以期為濕證動物模型的構建及濕證生物學機制研究提供思路。

關鍵詞 中醫;濕證;濕證動物;動物模型

Animal Models of Dampness Syndrome in Traditional Chinese Medicine：A Review

WU Qing，MO Xiumei，CHEN Dacan，YAN Fenggen

（Team of Atopic Dermatitis Clinical and Basic Science Research，State Key Laboratory of Dampness Syndrome of Chinese Medicine，The Second Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine，Guangdong Provincial Hospital of Chinese Medicine，Guangzhou 510120，China）

Abstract Dampness is one of the six climatic factors（wind，cold，heat，dampness，dryness and fire） which are pathogenic factors.Dampness syndrome is directly caused by dampness accumulation in the body.In recent years，the syndrome has been the hot spot and focus of research on traditional Chinese medicine（TCM） syndromes.Syndrome development serves as a bridge between TCM and modern medicine.It is the foundation for further clinical and basic research to develop animal models that can objectively reflect dampness syndrome.At the moment，there has been an explosion of research on dampness syndrome，especially the animal modeling and the detection of related indicators.This article aims to summarize the theories on dampness syndrome，classification of related animal models，and evaluation indicators and significance of the models，which is expected to serve as a reference for the modeling of dampness syndrome，optimization of related models，and study of the biological mechanism of the syndrome.

Keywords Traditional Chinese medicine; Dampness syndrome; Animals of dampness syndrome; Animal models

中圖分類號：R228文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.08.026

濕證的產生，可以外來也可內生。外來因素包括居住卑濕及霧露雨濕等，內生因素包括多食生冷及酒酪之品。不論內濕及外濕，皆是脾氣虛弱以后，濕邪乘虛而入所致。濕邪作為重要的致病因素，歷代醫家對其致病機制的理解亦逐步加深。目前現存最早關于濕邪致病的記載可追溯到戰國時期的醫籍《五十二病方》，其嬰兒索痙篇中載有“索痙者，如產時居濕地久”表明生產時感受濕邪可致索痙病?！饵S帝內經》進一步豐富了對濕邪致病的認識，其中《素問生氣通天論篇第三》載“因于濕，首如裹”濕證之治療，《時病論》中倪松亭云：治濕之道非一，當細察而藥之。濕在皮膚常見病證為脾虛濕蘊，脾虛濕蘊證即飲食不節或稟賦不耐，蘊于肌膚所表現出來的皮損，大便稀溏，舌淡，苔白，脈細滑一類病證，本病證見于蛇串瘡、嬰兒濕疹/特應性濕疹、黧黑斑、濕瘡。寒濕之邪乘虛而入，阻滯經絡，流注關節、肌肉，致使氣血不通，不通則痛;寒濕為陰邪，故四肢疼痛、沉重、乏力。中醫認為，風寒濕合而為痹，造成風濕性關節炎、類風濕關節炎等。

正如《丹溪心法·中濕》所載“濕之為病，有自外入者，有自內出者”，濕邪分為內濕和外濕而致病。吳鞠通《溫病條辨·濕》有言“脾主濕土之質，為受濕之區，故中焦濕癥最多”。說明內濕主要由于脾胃失司所致，外濕則由外界環境水濕之邪所致，內濕與外濕二者不能完全區分，往往相互引動而致病。

1 濕證動物模型分類及其造模方法

中醫濕證的理論方法及臨床經驗需要運用現代醫學方法來進行探討及研究，故采用合適的動物模型，尤其是建立標準化中醫證候（濕證）動物模型是推動中醫證候研究的重要環節。中醫證候的動物模型應以中醫理論為指導、構建的模型癥狀應符合中醫臨床癥狀、具有可重復及穩定性為基本原則。此外，也可用相應的藥物干預進行反證治療。目前，已有中醫證候模型構建的文獻報道，包括模型的建立方法、條件及檢測指標進行了相關的研究，現將該方面的研究進展綜述如下。0F125AE5-A82F-48EB-AF36-84E50412E254

1.1 內濕證動物模型

1.1.1 脾虛濕阻模型

陳浩等[1]用復合造模方法構建了脾虛濕阻型大鼠模型，具體方法為：先以高脂飼料（含30%蛋白、10%含高膽固醇的動物油脂、10%膽固醇、1%膽鹽）喂養SD大鼠1周，第7天開始每日在飼養高脂飼料的基礎上給予每只大鼠4 mL冰糖水灌胃（分2次，2 mL/次），每日讓大鼠游泳1次至耐力極限，其中冰糖灌胃共16 d，游泳21 d，造模時間共48 d。趙文曉等[2-5]及劉嘉琪等[6]的研究通過每日給予大鼠高脂低蛋白飼料和力竭游泳相結合的方法構建了成功的脾虛濕困大鼠模型。具體操作方法為：模型組及各藥物組給予特制的高脂低蛋白飼料（AIN純化飼料基礎上減少酪蛋白含量，增加豬油和膽固醇制成），每天下午尾部以10%體質量負重游泳，入水游至力竭即鼻尖沒入水中10 s停止，誘導6周，造模時間共8周。李堯[7]用苦寒瀉下聯合饑飽失常方法構建了脾虛濕困大鼠模型，其具體造模方法為：每日早晚給大鼠灌胃大黃水煎液約2 mL[2 mL/（100 g·d）]，隔天禁食，飲水自由，造模時間共14 d。

1.1.2 脾虛水濕不化模型

王彥芳等[8]依據中醫勞倦聯合飲食傷脾理論成功構建了脾虛水濕不化大鼠模型，具體造模步驟為：每日下午將大鼠放入溫度為（20±2）℃、深約50 cm的水中游泳，游泳時以10%體質量尾部負重，游泳至鼻尖淹沒入10 s時表明大鼠已精疲力竭即停止游泳。造模期間以高脂低蛋白飼料（具體成分：15%豬油，5%玉米油，0.2%氯化膽堿，15%淀粉，47.5%蔗糖，5%纖維素，7%酪蛋白，0.5%膽固醇，0.3%蛋氨酸，3.5%多礦，1%多維）飼養大鼠，造模時間共6周。

趙文曉等[9]、王彥芳等[10]、劉阿娜等[11]、韓曉春[12]、趙宏偉等[13]、崔寧等[14]、李自輝等[15-16]給予雄性大鼠高脂低蛋白飼料（在AIN-76A純化飼料的基礎上減少酪蛋白含量，增加豬油和膽固醇配制而成，成分為蔗糖47.5%，氯化膽堿0.2%，纖維素5%，蛋氨酸0.3%，酪蛋白7%，淀粉15%，玉米油5%，多礦3.5%，豬油15%，多維1%，膽固醇0.5%）喂養，每日以10%體質量進行尾部負重游泳（水溫15～20 ℃，水深40～45 cm），大鼠鼻尖沒入水中10 s以上即判斷為力竭，停止游泳，造模時間共6周，成功構建了脾虛水濕不化模型[15-16]。

1.1.3 痰濕證

張春仁[17]通過喂養小鼠60%高脂飼料和30%糖水成功構建了內濕因素誘導的痰濕證小鼠模型，其造模周期為3個月。周游[18]每日給予小鼠高脂飼料（具體配方為：50%基礎飼料、10%雞蛋、2%香油、20%豬油、5%奶粉、白砂糖5%、花生5%、鹽3%）食用構建了痰濕證小鼠模型，造模時間共64 d。喻松仁等[19]通過給予大鼠高脂飼料喂養6周后成功構建了痰濕證模型，其高脂飼料是在100 g基礎飼料中加入全脂奶粉和豬油各15 g、并加入10 g蛋黃粉、0.5 g豬膽鹽及適量濃縮魚肝油配制而成。姜凌宇等[20]、姜月華等[21]通過給予大鼠配制好的高脂飼料亦成功構建了痰濕壅盛的大鼠模型，其高脂飼料中含有12%豬油、1%麻油、5%花生粉、10%雞蛋、5%奶粉、5%蔗糖及2%食鹽，此研究中痰濕壅盛證的大鼠模型造模時間為24周。楊海燕等[22-23]的研究通過給大鼠喂養高脂飼料8周成功構建了痰濕證動物模型，其所用高脂飼料含15%豬油、10%蛋黃粉、15%全脂奶粉和0.5%豬膽鹽。

1.1.4 濕熱證

王見文等[24]通過內外因素誘導構建了脾虛濕熱證小鼠模型，其具體構建方法為：以80%基礎飼料、12%豬油、8%蜂蜜配制形成實驗中所需的高脂高糖飼料，每日喂養小鼠以高脂飼料，連續誘導4周后對小鼠以0.3 mL/只的劑量H.pylori菌液灌胃，每次間隔時間為48 h，灌胃感染3次后定植8周，總共造模時間12周。

1.2 外濕證動物模型

榮光莉等[25]通過外濕因素誘導了小鼠濕熱證模型，研究人員通過利用人工氣候箱聯合超聲波加濕器來控制造模因素溫度和相對濕度，白天12 h將溫度設定為，夜間將溫度設定為（33±2）℃、相對濕度設置為85%，夜間12 h將溫度設定為（20±2）℃、相對濕度設置為60%，造模時間持續14 d。周欣云等[26]將小鼠每日飼養于溫度設置為（21±1）℃，相對濕度設置為（90±5）%的高濕環境中12 h并以小鼠無卵蛋白飼料喂養，其余時間將小鼠飼養在正常環境中，從第15天起每日將小鼠置于密閉容器中并用生理鹽水霧化激發60 min，造模時間共21 d。謝俏俏[27]構建了寒濕證大鼠模型，具體操作方法為：每日上午12時至下午4時將大鼠置于明暗周期為12 h/12 h的人工氣候室寒濕環境飼養，人工氣候室中溫度設置為（4±0.5）℃、濕度設置為（90±2）%，其余時間在溫度為18～22 ℃，相對濕度為50%～60%的常規環境飼養，造模時間共21 d。陳燕等[28]、徐詩畫[29]每日給予小鼠0.1 mg/kg皮下注射利血平，連續誘導14 d后構建了外濕因素誘導的脾虛證模型。賴鵬華等[30]將小鼠放置于溫度設置為（33±0.5）℃、相對濕度設置為（95±5）%的人工氣候箱中4 d構建了濕熱證小鼠模型。

1.3 內濕合并外濕證動物模型

1.3.1 痰濕壅盛模型

姜月華等[31]運用內外濕綜合因素造模方法構建了痰濕壅盛模型，給予高脂飼料（含83.75%基礎飼料，15%脂肪，1.25%膽固醇）喂養C57BL/6Cnc小鼠，并將小鼠置于明暗周期12 h/12 h、溫度為20～22 ℃、相對濕度約60%的動物房內，造模時間共25周。有研究通過先給予大鼠高脂飼料喂養15 d，后采用“勞倦過度+飲食不節+寒涼攻下”的多因素造模方法構建了脾虛痰濕證大鼠模型[32-33]，具體方法為：使大鼠生活在裝有金屬隔板的鼠籠中（隔板下放置約3 cm作用的蒸餾水），每日讓大鼠在水中（深約30 cm，溫度為20 ℃）游泳20 min。0F125AE5-A82F-48EB-AF36-84E50412E254

并且予大鼠高脂飼料喂養，單日予豬油灌胃（5 mL/kg），雙日給予等量4 ℃冷蒸餾水灌胃，造模時間共20 d。賈磊等[34]成功構造成了痰濕壅盛證大鼠模型，具體造模方法為：使大鼠居住在相對濕度60%～70%的潮濕環境中，給予大鼠已配制好的高鹽高脂飼料（含12%豬油、2%食鹽、10%雞蛋、1%麻油、5%奶粉、5%花生、5%蔗糖）和生理鹽水供應其自由飲用，造模時間共20周。

1.3.2 脾虛濕困模型

徐萌等[35]通過將大鼠飼養在溫度設置為（28±2）℃，相對濕度設置為（88±4）%的人工造模箱中飼養，單日禁食不禁水并給予每只大鼠2 mL 4 ℃冰水灌胃1次，雙日正常飲食并以4 mL豬油對大鼠灌胃1次，在以上基礎上每日上午9時至下午5時強迫大鼠站立在深為4 cm的水中，誘導造模時間共20 d。孫冬月和高慧[36]將大鼠飼養在裝有金屬隔板的定制鼠籠中，隔板下放置深約3 cm的水模擬潮濕的外環境，使大鼠站立在金屬隔板上，單日給大鼠劑量為10 mL/kg的豬油灌胃，雙日給予同等劑量4 ℃冷水灌胃，在以上基礎上每日強迫大鼠在深為25 cm的水中游泳20 min，誘導時間共7 d構建了成功的濕困脾胃證大鼠模型。龔鵬飛等[37]的造模方法與孫冬月和高慧[36]相似，其具體操作方法為：將大鼠飼養于裝有金屬網隔板且網隔板下注入3 cm深水的潮濕環境中，隔日喂食的基礎上單日以劑量為20 mL/kg的豬油灌胃，雙日以同等劑量4 ℃冷水灌胃，模型誘導時間共12 d。徐雯等[38]構建了濕阻中焦證大鼠模型，此研究先將大鼠放置于特制潮濕的鼠盒中喂養，具體為每個鼠盒中放置含有600 mL水的150 g墊料，每日定時將大鼠放入水溫27～30 ℃、水深為25 cm的水中游泳15 min，游泳完畢立即以25 mL/kg劑量灌胃豬油或者蜂蜜水，單日以豬油灌胃，雙日以30%蜂蜜水灌胃，誘導周期為7 d。陳海霞等[39]采用了與徐雯等[38]相似的復合造模的方法構建了濕阻中焦證大鼠模型，其具體構建方法如下：將大鼠放置于用塑料薄膜覆蓋的鼠籠中制造的高濕環境中飼養，其中的墊料以每100 g加500 mL水制造潮濕環境，每日將大鼠放入水深25 cm水桶中游泳15 min，游泳后立即予以豬油或蜂蜜灌胃，單日給予1.5 mL液態豬油灌胃，雙日給予30%蜂蜜灌胃，造模時間共7 d。楊旭等[40]、王琦越等[41]采用“久居濕地，饑飽失常，飲食不節，睡眠減少，情志不遂”的中醫理論復合造模方法構建脾虛濕困證大鼠模型，具體方法如下：使大鼠居住在溫度設置為18～25 ℃，相對濕度在90%以上的自制造模箱內，每日上午將大鼠放置于小站臺上站立以控制其睡眠時間為5 h，單日自由飲食飲水在禁食狀態下予以造模大鼠4 ℃冰水灌胃1次，雙日自由飲食基礎上予精煉豬油4 mL灌胃1次，造模時間持續20 d。姜小艷等[42]通過復合因素造模方法成功構建了脾虛濕困大鼠模型，每日將大鼠置于2 cm水池中8 h（上午8時至下午4時）并控制其睡眠時間為8 h，單日禁食12 h并給予大鼠4 ℃冰水灌胃1次（2 mL/只），雙日給予充足飼料并以豬油灌胃1次（4 mL/只），連續20 d。李姿慧等[43]用與姜小艷等[42]相同的方法構建了成功的脾虛濕困大鼠模型，陳芳[44]用與姜小艷等幾乎一樣的造模的方法建立了脾虛濕困濕熱證小鼠模型。賈育新等[45]采用復合造模方法構建脾虛濕困證大鼠模型，具體方法如下：每日將大鼠放置于2 cm深的水中站立、游泳8 h，單日自由飲食飲水在空腹狀態下予以造模大鼠精煉豬油2 mL灌胃1次，雙日禁食不禁水，造模時間持續21 d。有人使大鼠居住于造模箱內（溫度設置為18～25 ℃，濕度設置為90%±5%并使其每日站在2 cm深的水中8 h（8：00—16：00）以控制大鼠睡眠時間，飲食方面單日禁食并給予大鼠冰水灌胃1次（2 mL/只），雙日自由飲食并對每只大鼠以4 mL豬油灌胃1次，造模時間20 d[46-47]。吳璐等[48]通過內外濕因素結合的方法成功構建了濕阻中焦大鼠模型，其具體造模方法為：將大鼠放置于裝有濕墊料（每150 g墊料加600 mL水）的籠中飼養，每日將大鼠水溫（28±2）℃、水深25 cm的玻璃缸中游泳15 min，游泳后給食物（25 mL/kg）;雙日自由飲食并給予30%蜂蜜灌胃，單日禁食但以豬油灌胃，自由飲水，造模時間共14 d。謝婧等[49-50]通過單日對小鼠進行禁食，雙日在正常飲食的基礎上給每只小鼠灌胃0.3 mL白酒且讓其在跑步機上連續跑步30 min構建了小鼠濕熱證模型，造模周期為56 d。

1.3.3 濕熱證模型

劉思邈等[51]以內外濕誘導因素構建了濕熱證小鼠模型，內濕因素誘導是通過改變飲食結構來實現，外濕因素主要通過改變環境中的溫度和濕度來改變。每日將小鼠放置于溫度設定為35 ℃，相對濕度設定為85%的人工氣候箱中8 h，在以普通飼料喂養小鼠的基礎上，上午以10 g/kg豬油灌胃，約半小時后再以10 mL/kg白酒（56度紅星二鍋頭）灌胃，并給予200 g/L濃度的蜜糖水供小鼠自由飲用，造模時間共持續14 d。王婷等[52]通過控制部分內濕造模因素構建了2種濕熱證小鼠模型，2種濕熱證模型其外濕因素相同，每日均將小鼠放置于體溫設置為（35±0.15）℃，相對濕度設置為80%～90%的人工氣候箱中12 h，其研究中所用高蛋白飼料配方比例為酪蛋白∶玉米淀粉∶大豆油∶纖維素∶復合礦物質∶復合維生素=60∶24∶5∶5∶5∶1，每日提供給小鼠高蛋白飼料和20%糖水飲食，小鼠濕熱證模型A組單日以0.3 mL花生油脂灌胃，雙日以0.3 mL廣東米酒灌胃;小鼠濕熱證模型B組單日灌服20%番瀉葉藥液0.3 mL，雙日灌服廣東米酒0.3 mL;灌胃持續42 d，在造模第56天予以2組小鼠腹腔注射1 mg/kg劑量的脂多糖注射液完成濕熱證造模，總的造模時間為56 d。同課題組成員周祎青等[53]的研究應用內外濕因素結合誘導了濕熱證小鼠模型，每日在給予小鼠高蛋白飼料的基礎上將小鼠置于人工氣候箱中12 h，其中氣候箱中的溫度設置為（30±0.15）℃，相對濕度設置為80%～85%，每2天用白酒（0.3 mL/只）給小鼠灌胃1次后讓其跑步30 min，49 d后用超純水（10 mL/kg）連續灌胃7 d。有研究通過對人工氣候箱中環境和飲食結構稍加改變亦建立了成功的濕熱證濕大于熱小鼠模型[49-50]，其具體建模方法為：每日在給予小鼠相同比例高蛋白飼料的同時置于人工氣候箱中12 h，具體溫度設置為：（32±0.15）℃和相對濕度設置為90%～95%，在上述操作基礎上每只小鼠單日以豬油0.3 mL灌胃，雙日以0.3 mL九江雙蒸酒（乙醇29.5度）灌胃，且讓小鼠每日跑步30 min，總的造模時間為56 d。其所構建熱大于濕模型構建方法在與濕大于熱組相同的人工氣候箱環境和條件下在第57天以1 mg/kg在小鼠腹腔注射大腸桿菌內毒素脂多糖。傅書山等[54]應用復合因素造模方法構建了成功的濕熱證小鼠模型。具體為每日將造模小鼠放入溫度設置為35 ℃，相對濕度設置為85%的培養箱中8 h，供應給小鼠高糖高脂飼料（具體配比不詳）和200 g/L蜂蜜水使其自由飲食，總的造模時間共2周。楊志軍等[55]通過綜合因素致濕的方法成功構建了濕熱證大鼠模型，其具體造模方法為：每日將大鼠放置于人工氣候箱（溫度設為35 ℃，濕度設為95%）中2 h并以高糖高脂高糖飼料喂養（具體配比不詳），隔天交叉灌胃1次，予以56度二鍋頭白酒（5 mL/kg）或油脂蜂蜜混合物（19.5 m L/kg）。朱閩等[56]的研究應用“高脂飲食+濕熱環境”的綜合因素造模方法成功構建了濕熱證大鼠模型。具體方法為：按照向每公斤普通飼料中加入25 g膽固醇、100 g豬脂、80 g蛋黃粉的比例配制成高脂飼料，按每1 000 mL普通純凈水中加入56度米酒50 mL配制含乙醇飲用水，每日在給予以大鼠高脂飼料的基礎上單日給予含乙醇飲用水、雙日給予20%蜂蜜飲料，每日上午10時至下午14時將大鼠放入造模箱中4 h，其中造模箱中的溫度設置為（35±2）℃，濕度設置為（90±5）%，造模時間共12周。盛小燕等[57]的研究通過采用“高脂高糖飲食+人工熱氣候模擬倉+生物因子”的方法成功構建了成功的脾胃濕熱證大鼠模型。具體方法為：每日將大鼠置于溫度設置為（33±2）℃、相對濕度為（80±5）%的人工氣候箱中6 h（9時至15時），并且每日灌胃1次1×109 CFU/mL鼠傷寒沙門菌1 mL/100 g，連續灌胃2 d，造模時間共26 d。鄭鳳萍等[58]通過將大鼠放置于平均溫度（30±2）℃和濕度80%～95%的人工氣候箱中，并予以大鼠高脂、高糖飼料飲食構建了大鼠大腸濕熱模型，造模時間共10 d。張娜娜等[59]成功構建了脾胃濕熱大鼠模型，具體造模方法為：前10 d予以大鼠高脂飲食（高脂飼料由普通飼料添加20%豬油和8%蜂蜜配制而成）并隔日灌服白酒（10 mL/kg），再將大鼠放置于模擬高溫高濕環境的人工氣候箱中，相對濕度設置為95%、溫度設置為（32±2）℃ 8 d，第19天以0.1 mL/kg的劑量給大鼠灌胃大腸桿菌，24 h后再以0.05 mL/kg的劑量加強感染1次。最后7 d將大鼠移出置于自然環境中自由飲水、飲食，造模時間共27 d。0F125AE5-A82F-48EB-AF36-84E50412E254

1.3.4 痰濕證

張婷婷等[60]的研究通過內外濕因素綜合刺激構建了裸小鼠痰證模型。該研究所用高脂飼料為自己配制，具體比例為52.2%基礎飼料、20%蔗糖、15%豬油、1.2%膽固醇、0.2%膽酸鈉、10%酪蛋白、0.6%磷酸氫鈣、0.4%石粉、0.4%預混料，該研究的具體造模方法為：每日給予小鼠高脂飼料喂養，上午將小鼠置于溫度設置為4 ℃、相對濕度設置為70%～75%的氣候箱中，第1天將小鼠放入造模箱中5 min，今后隨著動物適應能力逐漸增強將放置時間延長至15 min，造模周期共14 d。

2 濕證模型檢測指標及其意義

隨著現代科技的發展，對于模型的構建及評價也越來越多采用現代生物學指標包括蛋白、基因等水平上的評價。使模型的構建更加客觀化、指標化及標準化，促進中醫證候模型的發展。目前已有多個指標能反映動物模型的部分特征，判定模型是否準確及成功。相關的檢測指標包括：細胞因子及相關蛋白等。

2.1 細胞因子

徐雯等[38]的研究結果表明與正常對照組比較濕阻中焦證大鼠模型血清中腫瘤壞死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）明顯升高（P<0.05）。郭月婷等[61]的研究結果表示與正常對照組比較脾虛水濕不化證模型大鼠血清中白細胞介素（Interleukin，IL）-1、IL-2、Ig-G水平顯著降低（P<0.05或P<0.01）。劉思邈等[51]的研究結果顯示與正常對照組比較濕熱證小鼠模型血清中TNF-α顯著升高（P<0.01）。李姿慧等[43]的研究表明與正常組比較，脾虛濕困大鼠模型組血清TNF-α、IL-1β、IL-6顯著升高（P<0.01）。有研究表明內外因素誘導的濕熱證、脾虛組小鼠模型與正常空白組小鼠比較其血清中TNF-α、干擾素（Interferon，IFN）-γ、內毒素（脂多糖）水平顯著升高（P<0.01）[49，53]。鄭鳳萍等[58]的研究結果顯示大腸濕熱證大鼠模型與正常組比較其血清中IL-1β、TNF-α顯著增高（P<0.05），而與正常組比較較大腸濕熱證大鼠模型血清中IL-4、IL-10、Th1/Th2顯著降低（P<0.05）。張娜娜等[59]的研究結果也證明與正常組比較，脾胃濕熱證大鼠模型血清TNF-α、IFN-γ、IL-1β、IL-4、顯著增高（P<0.05）。楊志軍等[55]的研究結果顯示與正常組比較濕熱證大鼠血清中IFN-γ、IL-4顯著升高（P<0.05）。王彥芳等[62]的研究表明脾虛水濕不化證大鼠模型與正常組比較血清中IFN-γ、IL-2顯著降低（P<0.01），而血清中IL-4顯著升高（P<0.05）。賈育新等[45]的研究顯示與正常組比較大鼠結腸組織內TNF-α、TNF-α mRNA、IL-4、IL-4mRNA表達水平顯著降低（P<0.05）。周游[18]的研究表明與正?？瞻捉M小鼠比較痰濕證小鼠模型其血清中IL-6水平顯著升高（P<0.01）。王見文等[24]的研究表明，與正常組小鼠比較，脾虛濕熱證小鼠模型血清中IL-6水平顯著增加（P<0.05）。趙文曉等[2]的研究表明與正常組比較脾虛濕困大鼠模型十二指腸組織中IL-6、IL-10陽性面積百分比顯著升高（P<0.01）。喻松仁等[19]的研究顯示痰濕證大鼠與正常組比較其血清中TNF-α、IL-6、IL-17、IL-22水平顯著增高（P<0.01）。

2.2 相關蛋白檢測

2.2.1 水通道蛋白

徐萌等[35]的研究表明與正常對照組大鼠比較濕阻中焦證大鼠模型大鼠肝臟組織中水通道蛋白K+-Cl-共轉運體（K+-Cl- Cotransporter，KCC）1、Na+-K+-2Cl-共轉運體（Na+-K+-2Cl Cotransporter，NKCC）1水平明顯升高，KCC4水平明顯下降。陳海霞等[39]的研究表明濕阻中焦證大鼠模型與正常組比較腎小管中水孔蛋白（Aquaporin，AQP）2顯著增高（P<0.05）。徐雯等[38]的研究結果表明與正?？瞻捉M大鼠比較濕阻中焦證大鼠模型結腸組織中AQP3表達顯著升高（P<0.01），AQP4、AQP8表達顯著降低（P<0.01），而胃組織中僅有AQP3表達顯著升高（P<0.01）。吳璐等[48]的研究表明濕阻中焦證大鼠模型與正常組比較空腸組織中AQP3顯著降低（P<0.05）。楊志軍等[55]的研究結果顯示與正常組比較較濕熱證大鼠結腸組織中AQP3、AQP4、AQP8與調控AQP3、AQP4、AQP8表達的AQP3 mRNA、AQP4 mRNA、AQP8 mRNA顯著降低（P<0.05）。周祎青等[49]的研究表明濕熱證、脾虛有濕小鼠模型與正常對照組比較其結腸組織中AQP3表達增加（P<0.001），AQP4表達降低（P<0.001）。賴鵬華等[30]的研究表明與正常對照組比較濕熱證小鼠模型在造模12 h肺組織中AQP5表達升高。

2.2.2 免疫相關蛋白

李姿慧等[43]的研究表明與正常組比較，脾虛濕困型大鼠結腸組織中核因子κB p65蛋白高表達（P<0.01），與其相關的核因子κB p65 mRNA亦顯著升高（P<0.01），而結腸組織中的IκBα蛋白低表達（P<0.01），與其相關的IκBα mRNA亦顯著降低（P<0.01）。周祎青等[49]的研究表明濕熱證、脾虛有濕小鼠模型與正常對照組比較其結腸組織中核因子κB p65、Toll樣受體4表達顯著增加（P<0.001）。趙文曉等[2]的研究表明與正常組比較脾虛濕困大鼠模型血清中總蛋白、球蛋白水平顯著降低（P<0.05）。劉思邈等[51]的研究結果顯示與正常對照組比較濕熱證小鼠模型血清中IgA水平顯著升高（P<0.01），結腸黏膜組織中Sig A、核因子κB p65蛋白水平亦顯著升高（P<0.01）。王彥芳等[62]的研究表明脾虛水濕不化證大鼠模型與正常組比較血清中總蛋白、球蛋白、免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白A（IgA）、補體C3水平顯著降低（P<0.01）。謝俏俏[27]的研究表明，與空白組比較外濕因素干預所致的寒濕證大鼠模型血清中IgG-S、IgG-R、蛋白酶激活受體-2（Protease-activated-receptor，PAR-2）、胰蛋白酶顯著升高（P<0.05）。吳璐等[48]的研究表明濕阻中焦證大鼠模型與正常組比較血清中C反應蛋白顯著增高（P<0.05）。王見文等[24]的研究表明，與正常組小鼠比較，脾虛濕熱證小鼠模型胃黏膜組織中熱激蛋白（Heat Shock Protein，HSP）60、環氧合酶-2水平顯著增加（P<0.05）。0F125AE5-A82F-48EB-AF36-84E50412E254

2.2.3 氧化還原相關蛋白

黃慶芳等[46]的研究表明脾虛濕困大鼠模型與空白組比較大鼠血清中二胺氧化酶活性降低（P<0.05），結腸組織中谷胱甘肽過氧化物酶（Glutathione Peroxidase，GSH-Px）、過氧化氫酶（Catalase，CAT）、超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase，SOD）活性降低（P<0.05）。郝俊嶺[63]的研究結果顯示痰濕壅盛型大鼠與空白組比較血清中GSH-Px、SOD活性顯著降低（P<0.01）。盛小燕等[57]的研究結果表明脾胃濕熱證大鼠模型與空白組比較其血清中SOD活性降低（P<0.001），而模型組大鼠結腸組織中的Nrf2和HO-1表達顯著增加（P<0.001）。陳芳[44]的研究結果顯示與正常組比較較濕阻中焦證大鼠模型其肝臟組織中NKCC1蛋白表達明顯增加（P<0.01，P<0.01），鈉-葡萄糖耦聯轉運體（Sodium-glucose Linked Transporter，SGLT）1蛋白、葡萄糖轉運體（Glucose Transporter，GLUT）2的表達降低，3種蛋白磷酸化水平亦顯著降低（P<0.01）。中焦證大鼠模型肝臟組織中SGLT1 mRNA、GLUT2 mRNA、NKCC1 mRNA水平顯著降低（P<0.01）。

2.2.4 能量代謝相關蛋白

徐萌等[35]的研究表明與正常對照組大鼠比較濕阻中焦證大鼠模型大鼠肝臟組織中Na+-K+-ATP酶活性明顯降低。陳芳[44]的研究表明濕阻中焦證大鼠模型與空白對照組比較其肝臟中Na+-K+-ATP酶活性明顯降低（P<0.01）。黃慶芳等[46]的研究表明脾虛濕困大鼠模型與空白組大鼠比較結腸組織中Na+-K+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶活性顯著降低（P<0.05）。楊旭等[64]的研究亦表明在肝臟組織中濕阻中焦證大鼠模型與正常組比較Na+-K+-ATP酶、呼吸鏈復合體I、呼吸鏈復合體IV、三磷酸腺苷、二磷酸腺苷、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸活性顯著降低（P<0.01），而其肝臟組織中異檸檬酸脫氫酶、檸檬酸合酶、α-酮戊二酸脫氫酶活性明顯升高（P<0.01）。賈育新等[45]的研究表明脾虛濕困型大鼠模型與正常組比較結腸組織樣本中p38促分裂原活化的蛋白激酶（Mitogenactivated Protein Kinase，MAPK）及p38MAPK mRNA表達明顯增加（P<0.01）。

2.2.5 其他蛋白

黃慶芳等[46]的研究表明脾虛濕困大鼠模型與空白組比較大鼠結腸組織中閉合蛋白、透明緊密連接（Zona Occludens，ZO）-1蛋白表達降低（P<0.05）。張娜娜等[59]的研究結果也證明與正常組比較，脾胃濕熱證大鼠模型血清中環氧合酶-2顯著增高（P<0.05）。與正常組大鼠比較痰濕證大鼠模型下丘腦組織中信號轉導及轉錄激活因子（Signal Transduction and Activator of Transcription，STAT）3 mRNA和蛋白表達顯著升高（P<0.01）。榮光莉等[25]的研究表明與正常組小鼠比較外濕因素誘導的濕熱證小鼠模型回腸組織中胱天蛋白酶1水平降低（P<0.01）。陳燕等[28]的研究表明與空白對照組比較，脾虛證小鼠模型胃肝脾和結腸組織中調控有機陰離子轉運多肽（Organic Anion-Transporting Polypeptide，OATP）2b1蛋白表達的OATP2b1 mRNA表達水平顯著升高（P<0.05）。徐詩畫等[29]的研究表明與肝癌組小鼠比較，脾虛證肝癌組小鼠模型胃組織中OATP2a1蛋白、OATP4a1蛋白、OATP2b1蛋白、OATP1b2蛋白及OATP2a1mRNA、OATP4a1 mRNA、OATP2b1 mRNA表達明顯增加（P<0.05）。賴鵬華等[30]的研究表明與空白組比較濕熱證小鼠模型在造模24 h肺組織中黏蛋白5AC表達升高。洪仲思等[65]的研究結果表明與空白組大鼠比較濕證大鼠模型脾和大腸OATP3a1的基因相對表達量下降（P<0.05）。

3 小結

目前濕證動物模型多采用Balb/c、C57BL/6小鼠和Wister大鼠等不同品系作為主要的研究動物，造模方法大體可分為外濕因素、內濕因素以及內外濕因素聯合應用造模。對于外濕因素多數研究采用人工氣候箱模擬外濕環境，從文獻綜述可知其溫度、相對濕度及放置時間的條件差異較大。對于內濕因素而言，多數研究采用改變模型動物飲食結構來構建內濕證模型，如通過提供自行配制或定制的高脂高糖或高蛋白飼料、含糖或含蜂蜜的飲用水飼養而構建內濕證模型，不同條件方法差異較大?？烧J為基于臨床中醫證候本身的復雜性內外濕因素綜合造模是比較合適的濕證動物模型，具體的實驗條件還須進一步的實驗驗證。

4 討論

濕證動物模型因涉及多因素，多指標及指標檢測可重復性較差，其次各個造模因素如外濕因素溫度、相對濕度、誘導時間、內濕造模因素飼料的具體配比等無統一標準，后期研究應在前人研究的基礎上通過進一步實驗摸索，比較各指標、條件差異結合臨床癥狀予以確定?，F階段中醫證候動物模型尚未成熟，需要不斷完善。而且濕證動物模型并無規范統一的評價標準，從上述研究各項檢測指標可以發現濕邪致病幾乎涉及人體所有系統，這與濕邪致病范圍廣的致病特點相符，正如書中所載“夫濕乃重濁之邪，其傷人最廣”（陸子賢《六因條辨》），今后應不斷探索在前期工作基礎上深入研究探索出規范的造模條件以及能客觀反映濕證的特異性生物學指標，以期能夠服務于臨床，為證候診斷以及臨床中治療方法的評價提供參考。

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（2021-03-23收稿 本文編輯：楊覺雄）

本期編輯：徐穎

基金項目：國家自然科學基金青年科學基金項目（82004364）;廣東省自然科學基金博士啟動項目（2017A030310122）;廣東省中醫藥防治難治性慢病重點實驗室建設項目（2018B030322012）;廣東省重點領域研發計劃項目（2020B1111100010）;2020廣東省科技創新戰略專項資金（粵港澳聯合實驗室）項目（2020B1212030006）;省部共建中醫濕證國家重點實驗室專項（SZ2021ZZ17）作者簡介：吳清（1992.04—），女，博士研究生在讀，研究方向：特應性皮炎的臨床與基礎研究，E-mail：20194110157@stu.gzucm.edu.cn通信作者：陳達燦（1962.07—），男，碩士，主任醫師，研究方向：中西醫結合防治特應性皮炎，Tel：（020）81887233，E-mail：cdc@gzucm.edu.cn;晏烽根（1986.10—），男，博士，副研究員，研究方向：中醫藥治療特應性皮炎的臨床與基礎研究，E-mail：fenggen_yan@gzucm.edu.cn0F125AE5-A82F-48EB-AF36-84E50412E254