基于數(shù)據(jù)挖掘的癌因性疲乏證用藥規(guī)律

李淏 滕羽鷗 陳佳陽 張慶林 常金圓 李沛瑾 馮利

摘要 目的：基于數(shù)據(jù)挖掘分析方法探討中藥治療癌因性疲乏證用藥規(guī)律。方法：計算機檢索國家知識基礎設施數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國學術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫（CSPD）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（CCD）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫和Pubmed中關(guān)于中藥治療癌因性疲乏的臨床研究或經(jīng)驗探析。通過Excel建立證藥數(shù)據(jù)庫，通過COOC6.7、UCINET進行共現(xiàn)聚類分析，探索用藥規(guī)律。結(jié)果：共納入262項研究，獲得治療癌因性疲乏的中藥及中成藥處方124首，中藥268味，證素10個。常用藥物依次為白術(shù)、甘草、黃芪等;性味以溫性，甘味、苦味及辛味藥為主;歸經(jīng)以脾、肺、胃3經(jīng)為主;證藥二模分析結(jié)果提示氣虛—黃芪、陰虛—麥冬、血瘀—當歸等關(guān)聯(lián)度最高。結(jié)論：中藥治療癌因性疲乏遵循應通補、清瀉、行散合法，消補兼施，以期達到陰陽平衡。

關(guān)鍵詞 癌癥;癌因性疲乏;中醫(yī)藥;數(shù)據(jù)挖掘;辨證論治;證藥規(guī)律分析;虛勞;用藥規(guī)律

Syndrome-Medication Regularity of Cancer-related Fatigue：Based on Data Mining

LI Hao1，TENG Yuou1，CHEN Jiayang2，ZHANG Qinglin1，CHANG Jinyuan2，LI Peijin1，F(xiàn)ENG Li2

（1 Dongzhimen Hospital，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100700，China; 2 National Cancer Center/National Clinical Research Center for Cancer/Cancer Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College，Beijing 100021，China）

Abstract Objective：This study aims to explore the syndrome-medication regularity of traditional Chinese medicine（TCM） in the treatment of cancer-related fatigue（CRF） based on data mining.Methods：The clinical studies of TCM in the treatment of CRF were searched from China National Knowledge Infrastructure（CNKI），CSPD，CCD，China Biology Medicine disc（CBMdisc），and PubMed.The syndrome-medication database was established by Excel and COOC6.7 and UCINET were employed for co-occurrence clustering analysis Results：A total of 262 eligible studies were screened out，involving 124 prescriptions of Chinese medicines and Proprietary Chinese medicines，268 medicinals，and 10 syndromes for CRF.com

mon medicinals were Rhizoma Atractylodis Macrocephalae，Radix Glycyrrhizae，Radix Astragali seu Hedysari，etc.The medicinals were mainly warm in property，and sweet，bitter，and pungent in flavor with tropism at spleen，lung，and stomach.The syndrome-medication analysis suggested that the correlation between qi deficiency and Radix Astragali seu Hedysari，yin deficiency and Radix Ophiopogonis，and blood stasis and Radix Angelicae Sinensis was the highest.Conclusion：TCM principle for the treatment of CRF is as follows：tonifying，purging，dispersing，and eliminating at the same time to achieve the balance of yin and yang.

Keywords Cancer; Cancer-related fatigue; Traditional Chinese medicine; Data mining; Treatment based on syndrome differentiation; Syndrome-medication regularity; Consumptive disease; Medication regularity

中圖分類號：R242文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.08.020

癌因性疲乏（Cancer-related Fatigue，CRF）是持續(xù)存在的身心疲乏的主觀感覺，常引起患者痛苦感而降低生命質(zhì)量[1]。CRF患病率為62%～85%，其中9%～45%為中重度，是癌癥最常見的伴發(fā)癥[2-3]。CRF因其邪盛正傷，臟虛勞損，而歸屬于以五臟六腑虛損為主要表現(xiàn)的“虛勞”范疇，目前多通過對因、對癥等方式治療，研究表明中藥治療CRF有效且安全[4]。中醫(yī)臨證以辨證論治為法，本研究基于文獻數(shù)據(jù)挖掘提煉CRF證素與方藥應用規(guī)律，為臨證提供參考。88B69CB5-9BD1-4050-880B-4A7918EF070B

1 資料與方法

1.1 文獻來源 檢索從建庫開始到2021年8月13日的中英文數(shù)據(jù)庫，包括國家知識基礎設施數(shù)據(jù)庫（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、中國學術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫（China Science Periodical Database，CSPD）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（Chinese Citation Database，CCD）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（China Biology Medicine Database，CBM）和PubMed。

1.2 檢索策略 采用題名、主題詞和摘要進行文獻檢索，中文檢索詞如“癌”“腫瘤”“疲勞”“疲乏”“中醫(yī)”“辨證”等，中藥檢索詞如“中成藥”“湯”“方”“法”“顆粒”“丸”等，英文檢索詞包括：neoplasms、fatigue、herb、Chinese therapy等。以CNKI為例，具體檢索策略見框1。

1.3 納入標準 1）中藥口服方藥辨治CRF的臨床研究及名家經(jīng)驗探析等;2）文獻中有明確提供具體的藥物組成。

1.4 排除標準 1）對中藥方劑成分進行隱藏的研究;2）以動物為載體的研究;3）相同處方（無加減）重復發(fā)表的研究或重復發(fā)表的研究;4）臨床研究數(shù)據(jù)真實性存疑的研究。

1.5 數(shù)據(jù)的規(guī)范與數(shù)據(jù)庫的建立

1.5.1 數(shù)據(jù)庫的建立 數(shù)據(jù)提取和分析由2名研究者嚴格依照納入、排除標準獨立完成并互相核對，如遇分歧，則討論或經(jīng)由第三位研究者協(xié)助解決。通過閱讀文獻標題和摘要排除明顯不相關(guān)的文獻后，閱讀全文進一步篩選符合要求的研究。使用統(tǒng)一的數(shù)據(jù)提取表提取數(shù)據(jù)，錄入Excel表格，提取內(nèi)容包括：1）納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發(fā)表雜志及時間等;2）文獻類型;3）中醫(yī)證型;4）中醫(yī)證素;5）方劑名稱;6）具體用藥。

1.5.2 數(shù)據(jù)庫的規(guī)范 證素的規(guī)范參考原始文獻中描述，分析證候含義，提取證候要素。虛寒證因其強調(diào)虛、寒共同存在，有別于虛證、寒證，故不進行分解。中藥的規(guī)范參照《中華人民共和國藥典》，如將“仙靈脾”規(guī)范名稱為“淫羊藿”等，錄入規(guī)范名稱。

1.6 數(shù)據(jù)分析 本研究采用COOC6.7對中藥進行鄰接表統(tǒng)計以獲得頻次、計算頻率;采用UCINET進行“中藥-中藥”共現(xiàn)矩陣構(gòu)建和聚類分析，進行“中藥-證素”二模分析，將共現(xiàn)矩陣表格輸入UCINET獲得共現(xiàn)圖譜。

2 結(jié)果

2.1 篩選結(jié)果 共獲得5 971篇文獻，其中中文文獻5 911篇，英文文獻60篇，剔除重復后獲得文獻3 413篇。根據(jù)納排標準進行人工復檢，最終納入文獻262篇進行分析。文獻篩選流程見圖1。

2.2 中藥頻次分析 共獲得治療CRF的中藥及中成藥處方124首，中藥268味。對納入文獻中的中藥進行藥物頻數(shù)及頻率統(tǒng)計，頻次及頻率最高的藥物為“白術(shù)”（176次，65.7%）、“甘草”（166次，61.9%）、“黃芪”（162次，60.4%）、“茯苓”（146次，54.5%）等，應用頻次前30位的中藥。見表1。

2.3 中藥性味歸經(jīng)特點 統(tǒng)計納入中藥的性味歸經(jīng)頻率，并根據(jù)結(jié)果繪制雷達圖。結(jié)果顯示藥性排名依次為溫（1 090次，48.1%）、平（769次，33.9%）等。見表2及圖2。藥味頻數(shù)排名為甘（1 708次，75.4%）、苦（795次，35.1%）等。見表2及圖3。歸經(jīng)頻數(shù)排名為：脾（1 681次，74.2%）、肺（1 256次，55.4%）等。見表3及圖4。

2.4 中藥共現(xiàn)分析 將出現(xiàn)頻次大于30次的中藥進行共現(xiàn)分析及UCINET聚類分析。結(jié)果共分為山藥、熟地黃、山萸肉、茯苓、白花蛇舌草，黃芪、人參、黨參，麥冬、枸杞子、女貞子，山楂、神曲、麥芽，當歸、白芍、川芎等5類。見表4及圖5。

2.5 證素-中藥分析 共提取證素10個，進行證素-中藥二模共現(xiàn)分析，關(guān)聯(lián)頻次降序依次為“氣虛-黃芪”（關(guān)聯(lián)頻次：37）“氣虛-白術(shù)”（關(guān)聯(lián)頻次：36）“陰虛-麥冬”（關(guān)聯(lián)頻次：12）“陰虛-茯苓”（關(guān)聯(lián)頻次：8）“血瘀-當歸”（關(guān)聯(lián)頻次：4）和“血瘀-柴胡”（關(guān)聯(lián)頻次：4）等。見表5及圖6。

3 討論

疲乏是癌癥患者的常見癥狀，在治療前、治療中、治療后均可發(fā)生，盡管疲乏被認為是導致患者痛苦的常見癥狀，其治療卻常常被忽視[5-6]。目前應用的干預方法包括針對誘因的干預如改善貧血、睡眠，非藥物干預如認知行為和社會心理干預，藥物干預如精神興奮劑等，中醫(yī)針灸和中藥西洋參也被認為可以用于緩解CRF。目前，《中成藥治療癌因性疲乏臨床應用指南（2020年）》[7]發(fā)布，推薦聯(lián)合參芪扶正注射液、康艾注射液、艾迪注射液、貞芪扶正顆粒治療。臨床研究顯示中藥對于CRF患者的疲乏程度、生命質(zhì)量等均不同程度地改善[8]，具體多從虛證或虛實夾雜論治[9-10]。

既往綜述或數(shù)據(jù)整理類研究多以診治綜述和某類方法治療的薈萃分析為主[11-12]，近年發(fā)表的基于現(xiàn)代文獻的數(shù)據(jù)整理研究[13]，從診斷、證治、療效等角度加以分析，但缺乏具體用藥及證藥相關(guān)的探討。二模共線是對2種節(jié)點集合進行共線分析的方法，本研究采用COOC 6.7、UCINET軟件對中藥和證素數(shù)據(jù)進行共線聚類分析，借助臨床數(shù)據(jù)探索CRF的“證-藥”使用規(guī)律，為辨證論治提供數(shù)據(jù)支持。

本研究表明，CRF常用藥物以補益類為主，常以四君加減益氣健脾，人參大補元氣，《神農(nóng)本草經(jīng)》（以下簡稱《本經(jīng)》）言其“主補五臟”，元氣源自父精母血，屬先天而藏于腎，五臟精氣受脾運化，屬后天而充盈腎，元氣為安身立命之本，虛當補之。又《本經(jīng)》言人參“安精神，定魂魄”“開心益智”，正應從軀體、情感、認知等多角度治療CRF之法;《本經(jīng)》言白術(shù)“久服輕身延年”，甘草“堅筋骨，長肌肉，倍力”，此皆健脾益氣，以助脾后天運化，以充養(yǎng)腎之先天;脾惡濕，以茯苓利水滲濕而防脾為濕困，又《本經(jīng)》言其“久服安魂養(yǎng)神”，此寧心之功，可強人參之效。亦有加黃芪增補氣之效，加陳皮、半夏取六君之意，皆加減應用之法。其后當歸補血活血，補虛而兼行瘀之攻，熟地黃補血滋陰，益陰而兼填髓之效，山茱萸滋補肝腎，常用于體虛欲脫者，此皆以補腎益陰為主，以益氣健脾佐之。以納入方劑驗證，超九成方劑中使用補氣藥物，近七成方劑使用了補腎藥物，超六成方劑中使用了活血化瘀藥物，與常用中藥類型相符。88B69CB5-9BD1-4050-880B-4A7918EF070B

性味歸經(jīng)方面，藥性以溫、平為主，藥味以甘、苦、辛為主，歸經(jīng)以脾、肺、胃、心、肝、腎為主。溫性藥有溫陽利水、溫經(jīng)通絡之效，水液代謝與血脈運行通調(diào)，加以平和之藥，以應平衡之法。味甘主補、味苦能瀉、味辛助行，三類藥物合用，是通補、清瀉、行散合法，消補兼施，陰陽平衡，以期阻斷之能。歸經(jīng)方面，藥循經(jīng)絡而歸屬臟腑，疲乏為病，生化乏源，氣血不充，筋脈失養(yǎng)，用藥以歸脾經(jīng)為主，助臟生化，助經(jīng)布散。五谷入于胃，胃為“五臟之本”，故藥歸胃經(jīng)，助其受納腐熟水谷，而生津液、宗氣，脾肺各司其主，以解肌肉之疲乏。五谷化分宗氣，積胸中、貫心脈則人體康健，肺主治節(jié)，藥入肺經(jīng)，助其調(diào)節(jié)一身之氣血津液。心主血脈，肝主藏血，心血充盈，肝有所藏，筋脈得養(yǎng);心主神志，肝調(diào)情志，血充神安，情志舒暢，不覺倦怠，藥入心肝，養(yǎng)血暢情，榮筋安神。腎主骨生髓，其主所生病則骨憊髓消，“痿厥，嗜臥”，藥入腎經(jīng)，益精填髓，以壯其骨。疲乏乃經(jīng)脈氣血不充，肉、筋、骨相繼為病，故以入經(jīng)之藥，使經(jīng)脈之氣血濡潤筋肉關(guān)節(jié)，以解疲乏之癥，防其病損及骨而生變，又調(diào)攝情志，心身同調(diào)，以緩其倦怠之感。

《中國癌癥相關(guān)性疲乏臨床實踐診療指南（2021年版）》指出CRF可分為腎陽虛證、脾氣虧虛證、脾胃陰虛證、肝氣郁結(jié)證、寒濕困脾證、肺氣虧虛證6個證型，病位主要在脾、肺、肝、腎[14-15]。熊家青等[9]將方證進一步總結(jié)，其脾胃虛弱證常用補中益氣湯;肝郁脾虛，氣滯血瘀證常用柴胡劑，與本研究所得之氣虛證素以黃芪、白術(shù)等藥為主，血瘀證素以當歸、柴胡等藥相契合。本研究在藥物配伍方面，除用四君子方益氣健脾，六味地黃方補腎益精以補虛外，仍有補血活血之當歸，燥濕化痰之半夏，養(yǎng)血平肝之白芍，行氣解郁之柴胡，合前方之藥，取逍遙散之意，在緩解軀體疲乏的同時兼顧調(diào)攝情緒，以同調(diào)身心。又用活血行氣之川芎，行氣消食之焦三仙，清熱解毒之白花蛇舌草，以化瘀、導滯、清熱之法以攻之，以防虛極邪聚而毒盛。本研究結(jié)果在臨床應用方面多有驗證，如陳文婷等[16]聚類分析發(fā)現(xiàn)以白術(shù)、黃芪、黨參、山藥健脾益氣，陳皮、半夏理氣化痰，白花蛇舌草、藤梨根清熱消癰，治大腸癌術(shù)后療效好，扶正抗癌貫穿始終。王俊蘭[17]運用養(yǎng)正消積膠囊改善大腸癌術(shù)后脾腎虧損、痰瘀互結(jié)證CRF療效明確。在胃癌方面，八珍湯聯(lián)合參芪扶正注射液治療能有效的改善氣血虧虛型CRF癥狀[18]。馮正權(quán)教授著力于調(diào)達肝氣，健運脾土以化解疲乏，亦可見效[19]。

在證藥相關(guān)方面，本研究發(fā)現(xiàn)氣虛治以黃芪、白術(shù)，陰虛治以麥冬、茯苓，痰濕治以陳皮、白術(shù)，氣滯治以柴胡、白芍，血瘀治以當歸、柴胡，血虛治以當歸、白術(shù)，此與常用方藥有別，既更能體現(xiàn)加減之法，又為臨床加減提供了新的選擇。

既往CRF的證藥規(guī)律研究多為單獨對證候和中藥進行分析，很少對二者關(guān)系進行共現(xiàn)分析。本研究創(chuàng)新性采取共現(xiàn)分析、二模聚類方法，以關(guān)鍵詞共同出現(xiàn)的頻次表示共現(xiàn)程度[20-21]，分析“中藥-中藥”的共線關(guān)系，以“中藥”“證素”兩節(jié)點集合進行二模聚類分析本研究通過“證-藥”聯(lián)合共現(xiàn)方法，顯示CRF證素與常用中藥之間具有很好的“證-藥”對應關(guān)系，其合理應用可以提高辨證和治療的準確性。

然而，本研究仍存在一定局限性：首先，由于納入文獻包含隨機對照試驗、病例對照、專家經(jīng)驗等多種類型，雖均確保臨床治療有效，但仍存在研究證據(jù)級別偏低的局限，應結(jié)合臨床實際謹慎解釋和應用評價結(jié)果;其次，本研究納入了單獨應用中藥和聯(lián)合應用中藥的研究，無法嚴格區(qū)分中藥的療效或增效作用，應謹慎解讀為中藥增效的證據(jù)，并通過臨床驗證其確切療效;最后，本研究基于現(xiàn)代文獻的數(shù)據(jù)挖掘得出結(jié)論，僅能分析出常用藥物與藥證組合，難以推薦具體組方，臨床可以此為基礎組方遣藥，并通過臨床研究加以驗證。

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（2021-10-11收稿 本文編輯：吳珊）

基金項目：首都衛(wèi)生發(fā)展科研專項項目（2020-2-4026）;中國醫(yī)學科學院臨床與轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究基金項目（2019XK320072）作者簡介：李淏（1996.08—），女，碩士研究生在讀，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合防治腫瘤及其并發(fā)癥，E-mail：876355586@qq.com

通信作者：馮利（1967.06—），男，博士，主任醫(yī)師，博士研究生導師，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合防治腫瘤及其并發(fā)癥，E-mail：fengli663@126.com88B69CB5-9BD1-4050-880B-4A7918EF070B