肺癌患者化療后肺部感染病原菌分布及耐藥性分析

王建英，王珊珊，朱 俊，黃曉春，萬(wàn)玉香，劉 云

（中國(guó)人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院實(shí)驗(yàn)診斷科，上海 200433）

肺癌是目前世界范圍內(nèi)發(fā)病率及病死率均居首位的惡性腫瘤[1-2]。其在男性中的發(fā)病率和病死率均居惡性腫瘤之首；在女性中的發(fā)病率在惡性腫瘤中居第3位，病死率僅次于乳腺癌，居第2位[3-4]。目前，肺癌治療的措施包括手術(shù)、化療和放療、靶向治療、免疫治療[5-6]，其中化療被認(rèn)為是遏制腫瘤生長(zhǎng)、擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移的有效方法。超過(guò)90%的肺癌患者需要接受化療，特別是對(duì)于已喪失手術(shù)機(jī)會(huì)的患者，化療是常用的姑息治療措施。

化療能殺傷腫瘤細(xì)胞，但也存在一些不可避免的毒副作用，如骨髓抑制、感染、貧血、惡心嘔吐及脫發(fā)。晚期肺癌化療患者與醫(yī)院感染有關(guān)的死亡原因已達(dá)到76%[7]，而呼吸道感染占肺癌化療后院內(nèi)感染的56%[8]。本研究對(duì)170例肺癌患者化療后肺部感染的病原菌培養(yǎng)結(jié)果進(jìn)行回顧性分析，以了解肺癌患者化療后肺部感染菌群的分布和耐藥特點(diǎn)，為臨床控制感染、合理使用抗菌藥物提供參考。

1 材料和方法

1.1 研究對(duì)象

選取2015年1月—2020年12月海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院化療后發(fā)生肺部感染的肺癌住院患者170例，其中男138例、女32例，年齡（65.6±10.2）歲。癌癥類型包括腺癌（92例）、鱗癌（64例）和小細(xì)胞癌（14例）。

1.2 病例納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

肺癌的診斷根據(jù)《肺癌實(shí)驗(yàn)室診斷專家共識(shí)》[9]要求，經(jīng)電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）、細(xì)胞學(xué)及病理學(xué)檢查確診為肺癌。納入標(biāo)準(zhǔn)：肺癌患者化療后出現(xiàn)相關(guān)臨床感染體征，且有影像學(xué)和病原學(xué)檢查結(jié)果支持診斷為肺部感染。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）已接受抗感染藥物治療者；（2）合并支氣管哮喘、支氣管擴(kuò)張等疾病者。

1.3 病原培養(yǎng)、鑒定及藥物敏感性試驗(yàn)

根據(jù)第4版《全國(guó)臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程》呼吸道樣本的技術(shù)規(guī)范要求[10]進(jìn)行樣本接種、培養(yǎng)、分離與鑒定。采用VITEK 2 Compact全自動(dòng)微生物分析儀（法國(guó)生物梅里埃公司）和MALDI-TOF質(zhì)譜儀（德國(guó)布魯克道爾頓公司）進(jìn)行菌種鑒定。采用紙片擴(kuò)散法進(jìn)行藥物敏感性試驗(yàn)，結(jié)果按美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)（the Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI）M100-Ed29文件[11]進(jìn)行判讀；真菌藥物敏感性試驗(yàn)采用ATB Fungus 3藥敏試劑盒（法國(guó)生物梅里埃公司），結(jié)果按CLSI M59-Ed3文件和M60-Ed2文件標(biāo)準(zhǔn)[12-13]進(jìn)行判讀。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用WHONET 5.6軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料用例或率表示。

2 結(jié)果

2.1 檢出病原菌的樣本類型和科室來(lái)源

170例呼吸道樣本中共檢出202株非重復(fù)病原菌，其中187株（92.6%）分離自痰液樣本，15株（7.4%）分離自支氣管肺泡灌洗液樣本。樣本來(lái)源科室居前3位的依次是呼吸科（147例，86.5%）、腫瘤科（14例，8.2%）和放射介入科（5例，3.0%）。

2.2 肺癌患者化療后肺部感染菌群分布

202株病原菌中，革蘭陰性菌1 2 7株（62.9%）、革蘭陽(yáng)性菌56株（27.7%），見(jiàn)表1。分離到真菌19株（9.4%），其中白念珠菌13株（6.4%）、光滑念珠菌4株（2.0%）、熱帶念珠菌1株（0.5%）、煙曲霉1株（0.5%）。19株真菌中，酵母樣真菌18株（8.9%），占真菌總數(shù)的94.7%；絲狀真菌1株（0.5%），占真菌總數(shù)的5.3%。

表1 肺癌患者化療后肺部感染細(xì)菌病原分布

2.3 肺癌患者化療后肺部感染常見(jiàn)病原耐藥性

2.3.1 主要革蘭陰性菌對(duì)常用抗菌藥物的耐藥率 藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果顯示：銅綠假單胞菌對(duì)氨基糖苷類抗菌藥物耐藥率最低（對(duì)慶大霉素、妥布霉素和阿米卡星的耐藥率均＜6%），對(duì)喹諾酮類抗菌藥物的耐藥率最高（對(duì)環(huán)丙沙星和左氧氟沙星的耐藥率均為34.3%），對(duì)常見(jiàn)β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢他啶和頭孢吡肟的耐藥率均＜12%，對(duì)亞胺培南和美羅培南等碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥率為22.8%。3種革蘭陰性菌中，鮑曼不動(dòng)桿菌整體耐藥率較高，對(duì)碳青霉烯類、β-內(nèi)酰胺類及氨基糖苷類抗菌藥物的耐藥率均＞40%。肺炎克雷伯菌整體耐藥率低于鮑曼不動(dòng)桿菌，對(duì)碳青霉烯類的耐藥率僅為3.8%，但是對(duì)頭孢唑啉、頭孢呋辛和頭孢曲松等抗菌藥物的耐藥率均＞40%。見(jiàn)表2。

表2 主要革蘭陰性菌對(duì)常用抗菌藥物的耐藥率 %

2.3.2 主要革蘭陽(yáng)性菌對(duì)常用抗菌藥物的耐藥率 金黃色葡萄球菌對(duì)青霉素的耐藥率達(dá)88.6%，其中耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）的檢出率為28.6%；金黃色葡萄球菌對(duì)紅霉素的耐藥率為62.9%；對(duì)慶大霉素、克林霉素、莫西沙星和四環(huán)素的耐藥率＜30%；對(duì)利福平、替加環(huán)素、利奈唑胺和萬(wàn)古霉素的耐藥率均為0。肺炎鏈球菌對(duì)紅霉素、四環(huán)素的耐藥率均＞90%；對(duì)青霉素的耐藥率為0。見(jiàn)表3。

表3 主要革蘭陽(yáng)性菌對(duì)常用抗菌藥物的耐藥率 %

2.3.3 主要真菌對(duì)常用抗菌藥物的耐藥率 19株真菌中，白念珠菌分離率居首位。白念珠菌對(duì)氟康唑和伏立康唑的敏感率均為100%；對(duì)兩性霉素B均表現(xiàn)為野生型，未見(jiàn)耐藥。

3 討論

肺部感染是肺癌患者化療后常見(jiàn)的并發(fā)癥之一[14-15]，感染發(fā)生的原因較多。一方面，腫瘤患者機(jī)體免疫功能明顯下降，化療的副作用又增加了呼吸道感染的概率；另一方面，肺癌病灶易因缺血而壞死，形成空洞，繼發(fā)感染。另外，患者反復(fù)住院容易引起交叉感染。了解肺癌患者化療后肺部感染病原菌的分布及耐藥性特征，對(duì)指導(dǎo)臨床科學(xué)、合理地使用抗菌藥物十分必要。

本研究從170例化療后發(fā)生肺部感染的肺癌患者呼吸道樣本中分離到202株病原菌，其中革蘭陰性菌占62.9%，革蘭陽(yáng)性菌占27.7%，真菌占9.4%。分離率居前5位的病原分別是銅綠假單胞菌（17.3%）、金黃色葡萄球菌（17.3%）、鮑曼不動(dòng)桿菌（13.9%）、肺炎克雷伯菌（12.9%）和流感嗜血桿菌（8.4%）。

本研究藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果顯示，3種常見(jiàn)的革蘭陰性菌整體耐藥形勢(shì)不容忽視。其中鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥率＞40%，銅綠假單胞菌的耐藥率略低（22.9%）。鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)抗菌藥物的整體耐藥率最高，主要與其復(fù)雜的耐藥機(jī)制有關(guān)[17]，如產(chǎn)生多種β-內(nèi)酰胺酶、主動(dòng)外排系統(tǒng)的表達(dá)、外膜通透性下降、拓?fù)洚悩?gòu)酶基因突變等，而且鮑曼不動(dòng)桿菌很容易通過(guò)質(zhì)粒結(jié)合的方式獲得耐藥性。銅綠假單胞菌整體耐藥率不高，但對(duì)環(huán)丙沙星和左氧氟沙星等喹諾酮類抗菌藥物的耐藥率偏高（34.3%）。肺炎克雷伯菌雖然對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥率較低（3.8%），但是對(duì)頭孢唑啉、頭孢呋辛、頭孢曲松等常見(jiàn)β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的耐藥率均＞40%。金黃色葡萄球菌對(duì)青霉素耐藥率為88.6%，且MRSA的檢出率為28.6%，金黃色葡萄球菌對(duì)利福平、替加環(huán)素、利奈唑胺和萬(wàn)古霉素的耐藥率均為0，提示臨床對(duì)于化療后發(fā)生肺部MRSA感染的肺癌患者，可采用萬(wàn)古霉素和利奈唑胺等抗菌藥物進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)用藥。

本研究分離的19株真菌中，有18株為酵母樣真菌，1株為絲狀真菌；白念珠菌的分離率居首位（13株，6.4%），其對(duì)氟康唑和伏立康唑的敏感率均為100%，對(duì)兩性霉素B均表現(xiàn)為野生型。真菌感染是免疫功能低下患者死亡的主要原因之一，臨床治療真菌感染可選擇的藥物不多，且抗真菌藥物易產(chǎn)生交叉耐藥，使治療難度增加。因此，持續(xù)監(jiān)測(cè)肺癌患者化療后真菌的檢出及耐藥性，對(duì)抗感染治療非常重要。

綜上所述，海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院肺癌患者化療后肺部感染病原主要以革蘭陰性桿菌為主，病原菌整體耐藥形勢(shì)不容忽視，臨床醫(yī)生在治療時(shí)需結(jié)合患者病原學(xué)分布和不同病原菌的耐藥特征，合理選擇抗菌藥物，避免多重耐藥菌的產(chǎn)生。