普樂沙福在干細胞動員不佳患者中的療效與安全性

陳秀慧 王鈞 李珮華 陳健良 梁偉玲 李青青 蘇欣欣 冼麗琴 林雯旭 李寶王清 盧桂馀 王欣 卓家才 朱知梅 楊華

自體移植是治療惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤的主要方法之一。自體移植能夠延長患者的生存。但是患者在自體移植前需要多周期的放、化療,目的是達到完全緩解。這種強烈的治療導致造血干細胞受到損傷,無法完成造血干細胞采集,導致動員失敗。據報道全球每年動員失敗的患者達5000～10000 人,這些人都失去了自體移植的機會［1］。文獻報道在多發性骨髓瘤患者中動員出造血干細胞＜4.0×106/kg 自體移植后總生存期(OS)及無進展生存期(PFS)明顯縮短［2］。因此臨床上迫切需要一種強而有效、安全性高的造血干細胞動員劑,以保證動員出足夠的CD34+干細胞,使自體移植順利進行。普樂沙福(Plerixafor)是一種小分子趨化因子受體CXCR4 的阻斷劑,可促進CD34+造血干細胞釋放入血,是一種強效造血干細胞動員劑［3］。2008 年在歐盟獲準上市,2009 年由美國食品藥品監督管理局(FDA)批準上市,適應證用于非霍奇金淋巴瘤(NHL)、多發性骨髓瘤(MM)動員失敗患者的造血干細胞動員。由于該藥在中國上市較晚,應用經驗少,迫切需要臨床經驗來指導臨床應用。本文回顧性分析了動員不佳患者在外周血CD34+細胞計數指導下搶先應用普樂沙福的經驗、療效及安全性,為相應的患者應用該藥提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018 年6 月～2021 年6 月香港大學深圳醫院血液科住院應用普樂沙福動員的21 例動員不佳患者的臨床資料。患者的一般資料見表1。

表1 21 例應用普樂沙?；颊叩囊话阗Y料

1.2 治療方案

1.2.1 平動員 患者D1～4 應用重組人粒細胞刺激因子10 μg/kg,每晚22:00 皮下注射,D4 早晨6:00 取外周血檢測CD34+細胞計數,若CD34+＜15 cell/μl,D4 晚22:00 加用普樂沙福皮下注射；若＞15 cell/μl,D5 直接采集,D5 如果采集不夠,D5 晚上22:00 繼續注射普樂沙福,最多連用4 d。

1.2.2 化療動員 環磷酰胺3 g/m2化療,化療的D11～14 白細胞下降到最低并開始回升時,為D1 動員,重組人粒細胞刺激因子10 μg/kg,每晚22:00 皮下注射,D4 早晨6:00 取外周血檢測CD34+細胞計數,若CD34+＜15 cell/μl,D4 晚22:00 加用普樂沙福皮下注射；若＞15 cell/μl,D5 直接采集。流程見圖1。

圖1 普樂沙福搶先治療流程

1.2.3 普樂沙福使用方法 普樂沙福注射液［商品名：釋倍靈,Genzyme Corporation,分包裝：賽諾菲(北京)制藥有限公司,國藥準字J20190003,規格：1.2 ml∶24 mg/瓶/盒］。患者體重＞80 kg,一次性應用24 mg；體重60～80kg,一次性應用20mg；體重＜60 kg 包括兒童,給予0.24 mg/kg；腎功能損害(肌酐清除率＜50 ml/min),給予0.16 mg/kg 或一次給予劑量為13 mg。使用方法為皮下注射。

1.3 觀察指標及判定標準 觀察患者的動員情況,根據患者的臨床表現記錄不良反應,對患者進行不良反應評價。動員不佳：動員D4 外周血CD34+細胞檢測＜15 cell/μl。動員成功：采集CD34+細胞達到2.0×106/kg。

2 結果

21 例患者中,男18 例,女3 例；兒童3 例,成人18 例；平均年齡54 歲。診斷：NHL 4 例、HD 1 例、MM 13 例,NB 2 例(兒童)、GCT 1 例(兒童)。平動員(G+P)19 例,化療動員(CY+G+P)2 例。動員成功采集17 例,失敗4 例,動員成功率為81.0%(17/21)。應用普樂沙福動員前后外周血中 CD34+細胞數為(6.0±3.9)cell/μl 和(31.6±16.2)cell/μl,平均增加7.07倍(2.1～28.7 倍),動員成功的患者中動員外周血CD34+干細胞(3.69±1.17)×106/kg,見圖2。用藥前外周血CD34+細胞極低＜5 cell/μl 的患者有10 例,其中有6 例動員成功采集,成功率為60.0%。21 例患者中1 d 采集成功占61.9%(13/21),2 d 采集成功占 81.0%(17/21),基本上2 d采集均能＞2.0×106/kg,個別患者增加第3 天采集是為了獲得更多的干細胞,見圖3。21 例患者中有13 例接受了自體移植,中位粒細胞植入時間為11 d(范圍9～13 d)和血小板植入時間為14 d(范圍8～62 d)。應用普樂沙福過程中發現有2 例患者出現腹瀉,對癥治療好轉,其余患者耐受性均良好,無明顯骨骼疼痛及皮疹等并發癥。

圖2 應用普樂沙福前后外周血CD34+細胞上升情況對比圖

圖3 普樂沙福應用前后干細胞采集天數與成功率圖

3 討論

普樂沙福是一種小分子趨化因子受體CXCR4 阻斷劑,阻斷CXCR4 與SDF-1α 結合后,驅動CD34+細胞向外周血中釋放,造成循環中CD34+細胞增多和升高?？煽焖儆行У卦黾踊颊哐貉h中的干細胞數［3］。適用于需要自體移植的動員不佳的患者。

平動員及化療動員都有相應的優缺點,平動員失敗率為10.0%～47.5%［4-6］。不僅失敗率高,而且動員采集的細胞數較低?；焺訂T方案有環磷酰胺,COEP,甲氨蝶呤(MTX)+阿糖胞苷(Ara-C)等,有報道化療動員較平動員動員的干細胞數量明顯升高［7］。但是化療后容易粒缺發熱,發生感染,血小板低無法采集或者錯過動員采集時機,而導致動員失敗。針對上述問題本中心也根據2014 年ASBMT［8］及EBMT［9］自體造血干細胞采集共識,設計了以外周血CD34+計數指導下搶先應用普樂沙福的精準動員采集模式。該模式避免了平動員及化療動員的各種缺點,而且也篩出一批可以不應用普樂沙福就能采集成功的患者,真正做到“just-intime,及時給藥,按需給藥”。創建了干細胞動員應用普樂沙福的最佳經濟-效益模式,這種方法使用普樂沙福不增加動員和采集階段的總成本［10,11］。既往文獻將D4 早上外周血CD34+計數分為3 個等級。11～19 cell/μl為相對動員不佳,6～10cell/μl為絕對動員不佳,＜5 cell/μl 為造血干 細胞匱乏［12］。本中心 將外周血CD34+計數＜15 cell/μl 認定為干細胞動員不佳,因為外周血CD34+計數在16～20 cell/μl 之間,采集2 d 是可以達到2.0×106/kg 的干細胞數量,即達到了采集目標,又節省了患者的費用。定義外周血CD34+計數＜15 cell/μl 啟用普樂沙福比較適合中國國情。如果患者有商業保險或者經濟條件可以接受,或者需要2 次自體移植追求更高的干細胞數,可以直接應用普樂沙福。

普樂沙福在NHL 及MM 患者中完成了一項全球Ⅲ期有效性及安全性的臨床研究。Dipersio 等［13］主要療效分析298 例NHL 患者。普樂沙福組86.7%患者釆集到＞2×106/kg。安慰劑和重組人粒細胞刺激因子動員的NHL 患者中百分比僅為19.6% (P＜0.001)。Dipersio等［14］研究是在MM 患者中進行。普樂沙福組達到＞6×106/kg 的患者比例86.8%,而安慰劑組僅為55.9%。本研究中動員成功采集17 例,失敗4 例,動員成功率為81.0%。應用普樂沙福動員前后外周血中 CD34+細胞數為(6.0±3.9)cell/μl 和(31.6±16.2)cell/μl,平均增加7.07 倍(2.1～28.7 倍)。動員成功的患者中動員外周血CD34+干細胞(3.69±1.17)×106/kg。與文獻報道動員成功率相似。

在并發癥方面研究,在中國NHL 患者中開展的Ⅲ期臨床研究(EFC12482)中,有51 例患者應用G+P 治療,另49 例患者接受了安慰劑和重組人粒細胞刺激因子治療。普樂沙福相關的不良反應包括：失眠(2.0%)、頭暈(2.0%)、頭痛(2.0%)、惡心(7.8%)、嘔吐(2.0%)、腹脹(2.0%)、腹瀉(3.9%)［15］。本研究中：僅觀察到了2 例腹瀉并發癥患者。無發熱、骨痛、頭暈惡心等不良反應的出現。提示該藥安全性較好。而且在3 例兒童患者中應用也沒有發現明顯的不良反應。

文獻報道在腎功能不全患者中與肌酐清除率＞50 ml/min 的患者相比,中度和重度腎功能不全患者中藥物暴露(AUC 0～24 h)增加。這些結果支持中度到重度腎功能不全(肌酐清除率 ＜50 ml/min)患者中劑量降低1/3 即(0.16 mg/kg),以達到腎功能正常患者的匹配藥物暴露［16］。本研究中 (第8、19、20、21 患者) 有4 例患者應用普樂沙福后動員采集失敗。這4 例患者中3 例患者年齡都很大,在60 歲左右,都經過≥6 周期的化療,應用普樂沙福前外周血CD34+細胞計數均＜5 cell/μl,屬于嚴重干細胞匱乏狀態,此外這3 例患者腎功能都不全,動員前血肌酐水平在140～170 μmol/l,按照說明書及文獻應用,肌酐清除率＜50 ml/min,給予普樂沙福13 mg 或者0.16 mg/kg,3 例患者均給予13 mg 普樂沙福皮下注射。采集干細胞數均未達到 2.0×106/kg。按照流程應該再繼續注射普樂沙福,但是由于該藥比較昂貴6.5 萬/支,醫保目前不覆蓋,繼續注射第2 針也不能保證采集成功,患者拒絕再次應用,故動員采集失敗。這3 例患者未動員成功,也許與普樂沙福應用總量低有關系。肌酐清除率＜50 ml/min,不建議減量應用普樂沙福,以防動員失敗。

本研究中用藥前外周血CD34+細胞極低＜5 cell/μl的患者有10 例,有6 例動員成功采集成功,成功率為60.0%,有4 例動員失敗。根據臨床經驗建議,如果用藥前外周血CD34+細胞值為＜5 cell/μl,應用普樂沙福要慎重,如果用藥前外周血CD34+細胞值為＜3 cell/μl不建議應用,以防動員失敗。

總之,普樂沙福為患者動員成功、順利移植帶來希望,即使是干細胞動員不佳的患者仍舊能夠達到80%以上動員采集成功,使患者成功走向自體移植并延長患者生存。普樂沙福不良反應輕微,耐受性良好。以外周血CD34+計數指導下搶先應用普樂沙福的(just-in-time)模式,特別適合中國的國情,是最佳經濟-效益動員模式,節省了患者的經濟費用,具有較好的應用前景。