一種強效造血干細胞動員劑
——普樂沙福

楊華 朱知梅

NHL 及MM 是常見的兩種惡性血液病,治療方案包括化療、自體造血干細胞移植以及移植后維持治療等［1］。近年來這兩種疾病的發病率逐年增高,而自體造血干細胞移植能夠延長患者的生存期。但這些患者在自體造血干細胞移植前,往往需要經歷多周期的化療,有的患者還需要放療,從而造成造血干細胞受損,無法完成造血干細胞動員,導致采集失敗。普通G-CSF動員不能成功后,化療聯合G-CSF 有可能動員成功,但是化療后容易發生粒缺發熱,導致感染,或者錯過動員采集時機,而造成采集失敗。據報道全球每年動員失敗的患者達5000～10000 例,這些患者都失去了自體造血干細胞移植的機會［2］。文獻報道,在MM 患者中動員出造血干細胞 ＜ 4.0×106個/kg 自體造血干細胞移植后總生存(OS)及無進展生存(PFS)明顯縮短［3］。因此臨床上迫切需要一種強而有效且安全性高的造血干細胞動員劑,以確保動員出足夠數量的CD34+造血干細胞,保證自體造血干細胞移植順利進行。普樂沙福是一種小分子趨化因子受體CXCR4 阻斷劑,中文化學名稱為1,1'-［1,4-亞苯基雙(亞甲基)］-雙-1,4,8,11-四氮環十四烷［4］,分子式：C28H54N8?；瘜W結構式：見圖1。2008 年在歐盟獲準上市,2009 年由美國食品藥品監督管理局(FDA)批準上市,2018 年12 月在中國上市,用于NHL 和MM 動員失敗患者的造血干細胞動員。

圖1 普樂沙福的結構式

1 作用機制

普樂沙福是一種小分子趨化因子受體CXCR4阻斷劑,并阻斷其同源配體基質細胞衍生因子-1α(SDF-1α)的結合［1-5］。SDF-1α 和CXCR4 被認為在人造血干細胞(HSCs)的移植和歸巢到骨髓腔中起作用。一旦進入骨髓,造血干細胞通過CXCR4 分子可以錨定這些細胞到骨髓基質,直接通過SDF-1α 或誘導其他粘附分子,將造血干細胞定植在骨髓龕中。普樂沙福阻斷CXCR4 與SDF-1α 結合后,驅動CD34+細胞向外周血中釋放,造成循環中含有造血祖細胞的白細胞增多和升高。多項早期研究顯示可快速有效地增加NHL 和MM 患者血液循環中的造血干細胞數。普樂沙福動員的CD34+細胞具有很強的植入能力和再生能力［5］。

2 藥效學

2000 年,普樂沙福作為用于艾滋病(AIDS)治療的候選抗人類免疫缺陷病毒(HIV)藥物進行Ⅰ期臨床試驗。研究發現,與給藥前相比較,受試者白細胞比給藥前提升1.5～3.1 倍,峰值出現在給藥后6 h,24 h 后恢復基線值,提示普樂沙?？赡苡懈杉毎麆訂T作用［6］。

一項Ⅰ期、單中心、隨機開放臨床試驗,入組31 例健康志愿者,其中10 例隨機給予G-CSF 10 μg/(kg·d),連用5 d；普樂沙福0.24 mg/kg,使用1 d?；蚪o予G-CSF 10 μg/(kg·d),連用4 d,第5 天加用普樂沙福0.16 mg/kg,記錄其外周血CD34+細胞數。普樂沙福聯合G-CSF 使受試者外周血中CD34+造血干細胞數增加3.8 倍,明顯高于單獨應用普樂沙福及G-CSF 組［7］。

加拿大一項多中心、開放、單組的Ⅱ期臨床研究,共入組NHL 和MM 成年患者22 例,連續4 d 晨間給予G-CSF 10 μg/(kg·d),普樂沙福晚間給予0.24 mg/kg,旨在獲得普樂沙福的藥物代謝動力學(PK)、藥物效應動力學(PD)以及其在MM或NHL患者中的療效及安全性。MM 或NHL 患者首次接受0.24 mg/kg 后10～11 h,外周血CD34+細胞平均增加2.9 倍,其中NHL 患者中增加2.7 倍,MM 患者中增加3.1 倍［8］。

以色列一項單中心、開放的ⅡB 期臨床研究,共入組標準干細胞動員困難的患者20 例,每日早晨給予G-CSF 10 μg/kg,連續4 d,隨后加用普樂沙福0.24 mg/kg,皮下注射,主要終點事件為動員成功率,旨在評估普樂沙福在存在動員困難的NHL 患者中的作用。16 例患者 (80%)單次注射普樂沙福達到最低采集CD34+細胞數2×106個/kg,14 例患者采 集(70%)≥5×106個/kg,18 例患者(90%)兩次注射后達到采集2×106個/kg,僅2 例患者3 次注射后仍無法達到最低細胞數［9］。

一項Ⅲ期普樂沙福聯合G-CSF 動員NHL 患者,不良反應可耐受,普樂沙福聯合G-CSF 使90%的NHL 患者通過更少的天數達到目標CD34+細胞的采集,高于G-CSF 單藥動員的55.4%,差異有統計學意義(P＜0.001)［10］。

3 藥代動力學

在NHL 和MM 患者中預先給予G-CSF (10 μg/kg,1 次/d,連續4 d) 后評估普樂沙福0.24 mg/kg 單次給藥的藥代動力學。在0.04～0.24 mg/kg 劑量范圍內普樂沙福表現為線性藥代動力學。在接受普樂沙福單藥給藥的健康受試者和接受普樂沙福與G-CSF 聯用的NHL與 MM 患者的臨床研究中普樂沙福的藥代動力學相似。根據有限的數據,高于推薦劑量0.24 mg/kg 皮下注射時,胃腸道疾病、血管迷走神經反應、直立性低血壓或暈厥的發生率可能增高［8］。

整合接受普樂沙福單次皮下注射給藥(0.04～0.24 mg/kg)的受試者(NHL 患者、MM 患者以及不同程度腎功能不全的受試者和健康受試者)的普樂沙福數據,進行群體藥代動力學分析。包括一級吸收和消除的二室處置模型,可充分描述普樂沙福的濃度-時間曲線。清除率和肌酐清除率(CLcr)之間以及中央室分布容積和體重之間可見顯著相關性。在腎功能正?；颊咧蟹植及胨テ?t1/2α)估算為0.3 h,終末群體半衰期(t1/2β)為5.3 h。群體藥代動力學分析可見,基于mg/kg 的劑量導致普樂沙福暴露(AUC0～24h)隨體重增加而增加。為了比較0.24 mg/kg 基礎給藥和固定劑量(20 mg)給藥后普樂沙福的藥代動力學和藥效學,對接受0.24 mg/kg或20 mg 普樂沙福給藥的NHL 患者(n=61)進行隨訪試驗。在體重70 kg 或以下的患者中開展試驗。固定劑量20 mg 的暴露(AUC0～24hh)是0.24 mg/kg 給藥暴露的1.43 倍。在達到目標≥5×106個/kg CD34+方面,固定劑量20 mg 給藥的反應率數值上高于以0.24 mg/kg 給藥的患者(根據當地實驗室數據5.2% ［60.0% VS 54.8%］,根據中心實驗室數據11.7% ［63.3% VS 51.6%］)。但是,兩個給藥組達到 ≥ 5×106個/kg CD34+的中位時間均為3 d,兩組間安全性特征相似。根據這些結果,FDA審核人員進行進一步分析,選擇83 kg 體重作為適用分界點,將患者固定劑量給藥轉為基于體重給藥。83 kg以下應用20 mg,83 kg 以上應用0.24 mg/kg［11,12］。在腎功能不全患者中：0.24 mg/kg 普樂沙福單次皮下注射給藥后,在不同程度腎功能不全的受試者中清除率降低,并與CLcr 呈正相關。輕度(CLcr 51～80 ml/min)、中度 (CLcr 31～50 ml/min)和重度(CLcr＜30 ml/min)腎功能不全的受試者中平均AUC0～24h值分別比腎功能正常的健康受試者的暴露數值高7%、32%和39%。腎功能不全對Cmax 沒有影響。群體藥代動力學分析表明,與CLcr ＞50 ml/min 的患者相比,中度和重度腎功能不全患者中藥物暴露(AUC0～24h)增加。這些結果支持中度到重度腎功能不全(CLcr＜50 ml/min)患者中劑量降低1/3,以達到腎功能正?；颊叩钠ヅ渌幬锉┞?。群體藥代動力學分析發現,基于mg/kg 劑量給藥導致普樂沙福暴露(AUC0～24h)隨體重增加而增加。因此,如果CLcr＜50 ml/min,劑量不得超過27 mg/d［12］。

4 藥物相互作用

普樂沙福皮下注射后30～60 min 達到血漿峰濃度。普樂沙福與人血漿蛋白中度結合,結合率可達58%。普樂沙福在人體內的表觀分布容積為0.3 L/kg,表明普樂沙福主要在血管外分布。使用體外試驗分析普樂沙福代謝。使用人肝微粒體或人原代肝細胞未見普樂沙福的體外代謝,且普樂沙福對主要藥物代謝CYP450(1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1 和3A4/5)無體外抑制活性。在使用人肝細胞的體外研究中,普樂沙福對CYP1A2、CYP2B6 和CYP3A4酶無誘導作用。這些研究結果表明普樂沙福與P450相關的藥物發生藥物相互作用的可能性低。普樂沙福主要通過尿液消除。對腎功能正常的健康志愿者給予0.24 mg/kg 普樂沙福后,在給藥后的前24 h 內,約70%的劑量在尿液中以原型排泄。在健康受試者和患者中,普樂沙福血漿消除半衰期(t1/2)為3～5 h。在臨床相似濃度下,在MDCKⅡ和MDCKILMDR1 細胞模型的體外研究中,普樂沙福不是細胞色素P450 同工酶的底物、抑制劑或誘導劑。普樂沙福不可能發生涉及細胞色素P450 的體內藥物-藥物相互作用。在臨床相似濃度下,在體外研究中普樂沙福不是P-糖蛋白的底物或抑制劑［13-16］。

5 臨床評價

在NHL 及MM 患者中完成了一項全球Ⅲ期臨床研究(3101及3102)和一項中國Ⅲ期臨床研究(EFC12482)。3101 研究是在一線或二線治療后出現CR 或PR 的NHL 患者中進行的隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期研究,評估普樂沙福與G-CSF 聯用治療NHL 的有效性和安全性。在采集前,每天晚上隨機給予患者本品0.24 mg/kg或安慰劑。在首次給予本品或安慰劑前連續4 d 和釆集前每天上午給予患者G-CSF 10 μg/kg。主要療效分析中包括298 例NHL 患者。本品和安慰劑組平均年齡分別為55歲(范圍為29～75歲)和58歲(范圍為22～75歲),93%受試者為白種人。在3101 研究中,經普樂沙福和G-CSF 動員的NHL 患者中在4 d 或更短時間內從外周血釆集到CD34+細胞＞5×106個/kg 的患者比例為59.3%；86.7%患者釆集到CD34+細胞 ＞2×106個/kg。經安慰劑和G-CSF 動員的NHL 患者中百分比僅為19.6%。在4 d 或更短時間內采集到CD34+細胞＞5×106個/kg 且移植后實現中性粒細胞和血小板成功植入的患者比例,普樂沙福高于安慰劑組,差異有統計學意義(P＜0.001)。其他CD34+細胞動員結果兩組相似［17］。3102 研究是在MM 患者中進行的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期研究,評估普樂沙福與G-CSF 聯用治療MM 的有效性和安全性。在采集前,每天晚上隨機給予患者本品0.24 mg/kg 或安慰劑。在首次給予本品或安慰劑前連續4 d 和釆集前每天上午給予患者G-CSF 10 μg/kg,主要療效分析中包括302 例MM 患者。本品和安慰劑組平均年齡(58 歲)和年齡范圍(28～75 歲)相似,81%受試者為白種人。普樂沙福組中達到CD34+＞6×106個/kg 的天數中位值為1 d,安慰劑組為4 d。達到CD34+細胞 ＞6×106個/kg 的患者比例86.8%,而安慰劑組僅為55.9%。

6 安全性

在中國NHL 患者中開展的Ⅲ期臨床研究(EFC12482)中,有51 名患者實際暴露于普樂沙福和G-CSF治療,另49名患者接受了安慰劑和G-CSF治療。其中列出了在從第4 天G-CSF 動員到最后一次HSCs采集后24 h 內,普樂沙福組發生率高于對照組,并認為與本品相關的不良反應包括：失眠(2.0%)、頭暈(2.0%)、頭痛(2.0%)、惡心(7.8%)、嘔吐(2.0%)、腹脹(2.0%)和腹瀉(3.9%)。除臨床試驗中報告的不良反應外,在本品上市后報告了如下不良反應：①血液及淋巴系統疾?。浩⒛[大和脾破裂；②免疫系統疾?。哼^敏反應,包括過敏性休克；③精神病類異常：做夢和噩夢。

7 小結

自體造血干細胞移植治療NHL 及MM 應用越來越廣泛,造血干細胞成功采集是移植的關鍵。普樂沙福為患者成功動員造血干細胞帶來希望,使患者成功走向自體造血干細胞移植并延長患者生存。普樂沙福不良反應輕微,而且可以耐受,動員效果明顯,具有較好的應用前景。