立體定向體部放療或胰十二指腸切除術聯合化療與單一化療對Ⅰ/Ⅱ期胰腺癌患者的療效比較

和慶章 徐卉卉 王桂良 邱萍 徐林芳 龔敏 韓明 文劍波

[摘要] 目的 比較立體定向體部放療（SBRT）或胰十二指腸切除術（PD）聯合化療與單獨化療治療Ⅰ/Ⅱ期胰腺癌患者的效果。方法 分析贛南醫學院附屬萍鄉醫院2010年1月至2017年2月間Ⅰ/Ⅱ期胰腺癌患者172例，分為4組：A組（保守）、B組（化療）、C組（SBRT+化療）和D組（PD+化療），分析四組疼痛評分、緩解情況、中位無進展生存時間、中位生存時間、生存率、不良反應及并發癥發生率。結果 與A組比較，B組、C組、D組疼痛評分和疾病進展率顯著降低，部分緩解率、疾病穩定率、臨床收益率、總療效率、中位無進展生存時間、中位生存時間、生存率和不良反應發生率均顯著升高;與B組比較，C組或D組治療后的疼痛評分、疾病進展率和復發率降低、完全緩解率、臨床收益率、總療效率、中位無進展生存時間和中位生存時間、生存率和不良反應發生率均顯著升高;D組與C組疼痛評分比較，差異無統計學意義（P>0.05），疾病進展率顯著性降低，治療后的完全緩解率、臨床收益率和總療效率顯著升高，中位無進展生存時間、中位生存時間和生存率比較，差異無統計學意義（P>0.05），復發率、不良反應和并發癥發生率顯著降低。結論 SBRT或PD聯合化療與單一化療均能有效治療Ⅰ/Ⅱ期胰腺癌，聯合治療較單一化療好，PD+化療組復發率、不良反應和并發癥發生率少于SBRT+化療組。

[關鍵詞] 胰腺癌;化療;立體定向體部放療;胰十二指腸切除術

[中圖分類號] R735.9? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2022）11-0020-05

[Abstract] Objective To compare the efficacies of stereotactic body radiotherapy （SBRT） or pancreatoduodenectomy （PD） combined with chemotherapy and chemotherapy alone in the treatment of patients with stage Ⅰ/Ⅱ pancreatic cancer. Methods A total of 172 patients with stage Ⅰ/Ⅱ pancreatic cancer treated in Pingxiang Hospital Affiliated to Gannan Medical University from January 2010 to February 2017 were divided into four groups as the group A （conservative）， the group B （chemotherapy）， the group C （SBRT combined with chemotherapy） and the group D （PD combined with chemotherapy）. The pain score， relief status， median progression-free survival time， median survival time， survival rate， side effects and incidence of complications were compared among the four groups. Results Compared with the group A， the pain scores and disease progression rates in the group B， C and D were significantly reduced， and the partial remission rates， disease stability rates， clinical return rates， total treatment efficacies， median progression-free survival time， median survival time，survival rates，and incidences of side effects significantly increased. Compared with the group B， the pain scores， disease progression rates and recurrence rates in the group C and D decreased after treatment，and the complete remission rates，clinical return rates， total treatment efficacies， median progression-free survival time， median survival time， survival rates and incidences of side effects significantly increased. There was no statistically significant difference in the pain score between the group C and the group D. Compared with the group C，the disease progression rate in group D was significantly reduced， and the complete remission rate，clinical return rate and total treatment efficiency significantly increased. There were no statistically significant differences in median progression-free survival time， median survival time and survival rate between the two groups. Compared with the group C， the recurrence rate，side effects and incidence of complications in the group D were significantly reduced. Conclusion SBRT or PD combined with chemotherapy and chemotherapy alone can effectively treat stage Ⅰ/Ⅱ pancreatic cancer. Combined therapy is better than single chemotherapy. The recurrence rate，side effects and incidence of complications in the PD combined with chemotherapy group are lower than those in the SBRT combined with chemotherapy group.1CB46F43-F5C7-4946-8305-D559D5BA169D

[Key words] Pancreatic cancer;Chemotherapy;Stereotactic body SBRT;Pancreaticoduo- denectomy

胰腺癌是“癌中之王”，惡性程度高、侵襲性強、預后差且致死率高[1-2]。對于早期（Ⅰ/Ⅱ期）的胰腺癌患者，化療、胰十二指腸切除術（pancreaticoduodenectomy，PD）治療、立體定向體部放療（stereotactic body radiotherapy，SBRT）均能起到一定的治療作用。PD是治療胰腺癌最根本、最徹底的方法，術后輔以化療能殺滅殘留腫瘤細胞[3]。SBRT具有治療精確度高、靶區外劑量跌落快、療程短等優勢，大幅度提高腫瘤照射劑量的同時，又能降低周圍正常組織受照劑量[4]。本研究旨在探討化療、化療+SBRT、PD+SBRT對Ⅰ/Ⅱ期胰腺癌患者的療效與安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用回顧性橫斷面研究方法。TNM分期參照美國癌癥聯合會（American joint committee on cancer，AJCC）胰腺癌分期（第8版）[5]：收集贛南醫學院附屬萍鄉醫院2010年1月至2017年2月間172例ⅠA～ⅡB胰腺癌患者，年齡25～65歲，中位年齡57.5歲。腫瘤部位：胰頭鉤突部126例，胰頸體部25例，胰尾部21例。本研究通過醫院醫學倫理委員會審批，患者及家屬均簽署治療知情同意書。納入標準：①經組織學與細胞學檢查確定為胰腺導管癌;②ⅠA～ⅡB期;③其他器官功能良好。排除標準：①Ⅲ/Ⅳ期者;②合并其他器官功能不全者;③存在SBRT、化療或PD禁忌證者。將納入研究的患者隨機分為四組：A組（保守治療組）、B組（化療組）、C組（SBRT+化療組）、D組（PD+化療組）。四組患者的性別比例、年齡、美國東部腫瘤協作組評分（eastern cooperative oncology group， ECOG）、疾病分期比例比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2 方法

1.2.1 保守治療組? 患者拒絕化療、SBRT或PD，僅給予一般止痛、補充營養等治療。

1.2.2 化療組? 采用注射用鹽酸吉西他濱[粉劑，齊魯制藥（海南）有限公司，國藥準字：H20113286，規格：200 mg/支]化療，靜脈給藥，給藥量為1000 mg/m2，靜滴時間為30 min。在第1天、第8天、第15天和第3周進行治療，為1個治療周期，初次化療時間為2個治療周期。

1.2.3 SBRT+化療組? 采用立體定向體部放療，使用美國瓦里安Trilogy直線加速器。借助CT定位患者在負壓袋上取俯臥或仰臥位，抽真空以固定體位，結合圖像處理技術探查腫瘤靶區（GTV），由GTV外擴5 mm即為計劃靶區（PTV），通過劑量體積直方圖給予50%～65%等劑量曲線覆蓋PTV，劑量為（2.8～3.5）Gy/f，總劑量為（35～45）Gy/5 f，1次/d，連續治療5 d，休息2 d，12～15 d完成治療。于SBRT的第1、2周和第4、5周，采用吉西他濱1000 mg/m2靜脈滴注，1次/周。

1.2.4 PD+化療組? 患者接受PD[6]、PD體位取Trocar位置，切除流程主要包括：①超聲刀打開胃結腸韌帶;②打開Kocher切口，游離十二指腸二、三段和胰頭部，探查腸系膜動脈受侵情況， 明確腫瘤可否切除或切除后行腹腔鏡PD（laparoscopic pancreaticoduo denectomy，LPD），清掃腸系膜上動脈周圍淋巴結;③離斷胃;④于胰腺下緣打開“L孔”，離斷空腸;⑤離斷胰腺，顯露門靜脈-腸系膜上靜脈系統，切斷胃十二指腸動脈;⑥離斷胰腺鉤突;⑦解剖肝十二指腸韌帶，行肝十二指腸韌帶及肝門區淋巴結清掃，清掃其周圍淋巴結，切除膽囊，切斷膽管;⑧消化道重建。術后進行常規的支持治療4～6周，待患者體能恢復，血常規、肝腎功能及心電圖等指標正常后，化療方案同上。

1.3 觀察指標及評價標準

①治療前后疼痛評分。采用視覺模擬評分法（visual analogue score，VAS），評分標準：1～3分：輕微，能忍受;4～6分：能忍受，但影響睡眠;7～10分：強烈疼痛，不能忍受。計算各段頻數。②臨床緩解情況。治療前2周內胸腹CT或MRI檢查作參考評價靶病灶基線。治療4周后對靶病灶進行評估1次，以后每8周評價1次，隨訪期間每3個月復查評估1次，療效參照世界衛生組織（world health organization，WHO）實體瘤評價標準：完全緩解（complete response，CR）：目標病灶全部消失，所有病理淋巴結的短軸值<10 mm;部分緩解（partial response，PR）：參考臨界半徑的總和，全部目標病灶半徑的總和減少最低30%;穩定（stable disease，SD）：參考所觀測目標病灶總和的最小值，沒有達到進展標準并且也沒有達到緩解標準;疾病進展（progressive disease，PD）：參考所觀測目標病灶總和的最小值，全部目標病灶半徑的總和最低增長20%，且半徑總和增長的絕對值>5 mm。治療后總有效率=CR+PR;客觀緩解率（objective response rate，OR）包括經至少相隔4周確認的CR+PR。疾病控制率（disease control rate，DCR）包括經確認的腫瘤緩解者（CR+PR）以及使用藥物至少4周后記錄到SD的患者，即CR+PR+SD。③比較四組中位無進展生存時間和中位生存時間。④比較四組患者在第1年、第2年和第3年的生存率。⑤復發率：腫瘤復發：治療后影像學檢查時發現，部分緩解6個月后腫瘤再次擴大，胰腺其他部位或遠處復發新發現腫瘤;完全緩解6個月后，腫瘤復發（包括局部復發、區域性復發以及遠處復發）：經影像學檢查新發現腫瘤。統計三個治療組的復發率。⑥三個治療組的不良反應及并發癥發生率比較：不良反應和并發癥包括放射性皮炎、放射性胃炎、骨髓抑制、嘔吐、肝功能損害、腸瘺及感染。1CB46F43-F5C7-4946-8305-D559D5BA169D

1.4統計學方法

應用SPSS 20.0統計學軟件進行數據分析。偏態分布計量資料以[M（P25，P75）]表示。計量資料以均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗;計數資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，組間比較單向有序小樣本等級資料采用Kruskal-Wallis H檢驗，均數兩兩比較滿足正態性及方差齊性時，采用完全隨機設計方差分析，不滿足正態性及方差齊性的資料及等級資料用非參數檢驗;P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 四組患者治療前后疼痛緩解情況評價

組內比較，A組治療前后疼痛評分比較，差異無統計學意義（P>0.05）;治療后的B組、C組、D組疼痛評分較治療前顯著降低（P<0.05）。組間比較，與A組比較，B組、C組、D組疼痛評分顯著降低（P<0.05）;與B組比較，C組、D組疼痛評分顯著降低（P<0.05）;D組與C組疼痛評分比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。

2.2 四組臨床緩解情況比較

與A組比較，B組部分緩解率、疾病穩定率、臨床收益率和總有效率均顯著升高，而疾病進展率顯著降低;C組完全緩解率、部分緩解率、疾病穩定率、臨床收益率和總療效率均顯著升高，而疾病進展率顯著降低;D組完全緩解率、臨床收益率和總療效率均顯著升高，而疾病進展率顯著降低。與B組比較，C組治療后的完全緩解率、部分緩解率、疾病穩定率、臨床收益率和總療效率顯著升高，而疾病進展率顯著性降低;D組治療后的完全緩解率、臨床收益率和總療效率顯著升高，而疾病進展率顯著降低。與C組比較，D組治療后的完全緩解率、臨床收益率和總療效率顯著升高，疾病進展率顯著降低。見表3。

2.3 四組中位無進展生存時間和中位生存時間比較

與A組比較，B組、C組、D組治療后的中位無進展生存時間和中位生存時間均顯著延長;與B組比較，C組、D組治療后的中位無進展生存時間和中位生存時間均顯著延長;D組與C組治療后的中位無進展生存時間和中位生存時間比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表4。

2.4 四組患者生存率比較

與保守治療組比較，化療組、SBRT+化療組、PD+化療組治療后的1、2、3年生存率均顯著升高;與化療組比較，SBRT+化療組、PD+化療組治療后的1、2、3年生存率均顯著升高;PD+化療組與SBRT+化療組治療后的1、2、3年生存率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表5。

2.5 B、C、D三治療組治療后復發率比較

B、C、D三治療組第1年與第3年內復發率比較，差異無統計學意義（P>0.05）;第2年和第3年比較，與B組比較，C組、D組治療后的復發率顯著降低;與C組比較，D組治療后的復發率顯著降低。見表6。

2.6 B、C、D三治療組不良反應和并發癥發生情況比較

與B組比較，C組和D組不良反應和并發癥發生率顯著升高;與C組比較，D組不良反應和并發癥發生率顯著降低。見表7。

3 討論

胰腺癌惡性程度高、進展快、預后差，嚴重危害人類生命健康[7-8]。PD為目前臨床治療胰腺癌首選方案[9]，化療方案常用吉西他濱。2017版美國國立綜合癌癥網絡指南指出，SBRT是一項能有效治療局部晚期胰腺癌的技術[10]。胰腺癌生存率低，實際上約70%患者的死因是控制腫瘤局部進展后缺少全身系統性治療[11-12]。與胰腺癌的傳統放療相比，SBRT可明顯提高治療效果，且急、慢性放射性毒副反應發生率較低。SBRT能精準定位、計劃、治療，射線從三維空間匯聚于靶區，能激活人體的免疫功能，激活T細胞[13]。

國內外學者推薦PD或SBRT后輔以化療，高松等[14]證實改良FOLFIRINOX新輔助化療可有效治療可切除胰腺癌。耿楊楊等[15]證實立體定向體部放射治療是T1～2N0M0期胰腺癌患者有效而安全的方法，聯合放化療、生物治療進一步延長生存期。缺點是：①未與保守治療組比較，不能體現治療組與保守治療組的效果差別;②未根據TNM分期將患者細分亞組;③未將化療、SBRT、PD進行兩兩比較;④樣本量較少。

本研究將治療方案分為保守治療組、化療組、SBRT+化療組和PD+化療組。與保守治療組比較，3個治療組中位無進展生存時間、中位生存時間、2年生存率、3年生存率和不良反應發生率增加，而疼痛評分顯著降低。與保守治療組比較，化療組或SBRT+化療組的部分緩解率、疾病穩定率、臨床收益率、總療效率和不良反應發生率均顯著升高，而疾病進展率顯著降低，但SBRT+化療組的完全緩解率顯著升高。PD+化療組的完全緩解率、臨床收益率和總療效率均顯著升高，而疾病進展率顯著降低。與化療組比較，SBRT+化療組或PD+化療組治療后的完全緩解率、臨床收益率、總療效率、中位無進展生存時間和中位生存時間及1、2、3年生存率、不良反應發生率均顯著升高，而疼痛評分、疾病進展率顯著降低，SBRT+化療組部分緩解率和疾病穩定率升高，PD+化療組復發率降低。與SBRT+化療組比較，PD+化療組中位無進展生存時間、中位生存時間、治療后1、2、3年生存率比較，差異無統計學意義（P>0.05），完全緩解率、臨床收益率和總療效率顯著升高，而疾病進展率、不良反應和并發癥發生率顯著降低。以上結果顯示，化療、SBRT+化療及PD+化療均能有效治療I/II期胰腺癌，SBRT+化療及PD+化療效果較單一化療好。SBRT+化療組及PD+化療組比較，效果相近，但復發率、不良反應和并發癥多于PD+化療組。SBRT操作簡單，恢復容易，對患者創傷小，而PD技術要求高、對患者創傷大、費用高，容易出現術后并發癥，術后恢復時間長，具體治療應根據患者自身因素而選擇。

[參考文獻]

[1]? ?Ren B，Liu X，Suriawinata AA. Pancreatic suctal adenocarcinoma and its precursor lesions： Histopathology，cytopathology，and molecular pathology[J]. Am J Pathol，2019， 189（1）： 9-21.1CB46F43-F5C7-4946-8305-D559D5BA169D

[2]? ?Dudley B，Brand RE. Pancreatic cancer surveillance：Who， when，and how[J]. Curr Treat Options Gastroenterol，2019，17（4）： 681-691.

[3]? ?Kendrick ML，Van HJ，Boggi U，et al. Minimally invasive pancreatoduodenectomy[J]. HPB （Oxford），2017，19（3）： 215-224.

[4]? ?Chen-Zhao X，Hernando O， lópez M， et al. A prospective observational study of the clinical and pathological impact of stereotactic body radiotherapy （SBRT） as a neoadjuvant strategy of chemoradiation in pancreatic cancer[J]. Clin Transl Oncol，2020，22（9）：1499-1505.

[5]? ?楊尹默.AJCC第八版及日本胰腺學會第七版TNM分期的更新要點及內容評價[J]. 中華外科雜志，2017，55（1）：20-23.

[6]? ?弓毅，許學軍，王槐志.擴大淋巴結清掃的PD治療胰腺癌的臨床意義[J]. 腫瘤學雜志，2015，21（10）：816-818.

[7]? ?Chen G，Guo G，Zhou X，et al. Potential mechanism of ferroptosis in pancreatic cancer[J]. Oncol Lett，2020，19（1）： 579-587.

[8]? ?Neyaz A，Tabb E，Shih A， et al. Pancreatic ductal adenocarcinoma： Tumor regression grading following neoadjuvant FOLFIRINOX and radiation[J]. Histopathology，2020， 77（1）：35-45.

[9]? ?De RT， Van HJ， Bosscha K， et al. Minimally invasive versus open pancreatoduodenectomy（LEOPARD-2）：Study protocol for a randomized controlled trial[J]. Trials，2018， 19（1）：1.

[10]? Tempero MA，Malafa MP，Al-Hawary M，et al. Pancreatic adenocarcinoma，version 2.2017， NCCN clinical practice guidelines in oncology[J]. J Natl Compr Canc Netw，2017，15（8）： 1028-1061.

[11]? 毛鐵波，崔玖潔，王理偉.胰腺癌綜合治療的進展與突破[J]. 循證醫學，2019，19（5）： 257-260.

[12]? Myrehaug S，Sahgal A，Russo SM，et al. Stereotactic body radiotherapy for pancreatic cancer：Recent progress and future directions[J]. Expert Rev Anticancer Ther，2016，16（5）： 523-530.

[13]? Goldsmith C，Plowman PN，Green MM，et al. Stereotactic ablative radiotherapy （SABR） as primary，adjuvant，consolidation and re-treatment option in pancreatic cancer： Scope for dose escalation and lessons for toxicity[J]. Radiat Oncol，2018，13（1）：204.

[14]? 高松，趙天鎖，高春濤，等.改良FOLFIRINOX 新輔助化療治療可能切除胰腺癌的臨床療效[J]. 中華消化外科雜志，2017，16（10）： 1013-1017.

[15]? 耿楊楊，劉妮龍，朱曉斐，等.立體定向體部放射治療對早期胰腺癌患者生存期的影響[J]. 中華胰腺病雜志，2019， 19（1）： 25-29.

（收稿日期：2021-03-11）1CB46F43-F5C7-4946-8305-D559D5BA169D