卵圓孔未閉封堵術和偏頭痛相關性研究進展

榮清青 徐鵬

[摘要] 卵圓孔是房間隔中部的裂隙，出生后多數人可自然關閉，卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）是指3歲以上的人卵圓孔仍未關閉。偏頭痛（migraine）在臨床上是一種常見的大腦神經和血管功能紊亂的疾病，在神經系統疾病發病率中位居第二位。PFO在偏頭痛患者中的發病率很高，但二者之間的關系仍未確定，但PFO封堵后部分患者偏頭痛癥狀得以緩解。本文對PFO引起偏頭痛的機制、PFO封堵術及右向左殘余分流對偏頭痛影響的相關研究進展進行綜述。

[關鍵詞] 卵圓孔未閉;偏頭痛;封堵術;右向左殘余分流

[中圖分類號] R741? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2022）11-0193-04

[Abstract] The foramen ovale is a fissure in the middle of the atrial septum， which can be closed naturally by most people after birth. And patent foramen ovale （PFO） is called PFO if the foramen ovale is still not closed after 3 years old. Migraine is a common chronic neurovascular disease， which ranks second in the incidence of nervous system diseases.PFO is more common in patients with migraine，and the relationship mechanism between migraine and PFO is not clear.However，after PFO occlusion， migraine symptoms were alleviated in some patients.The mechanism of migraine caused by PFO， the related research progress of PFO occlusion and the impact of right-left residual shunt on migraine was reviewed in this article.

[Key words] Patent foramen ovale; Migraine; Occlusion; Right-left residual shunt

卵圓孔是房間隔中部的裂隙，是胎兒體內的一種正常結構，其作用是繞過肺循環直接從右心房流向左心房，胎兒期為供應體循環，使卵圓孔開放。出生后多數人的卵圓孔可自然關閉，卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）是指3歲以上的人卵圓孔仍未關閉。一項基于人群的前瞻性研究顯示，經食道超聲心動圖檢查，PFO的患病率在普通人群中為20%～30%[1]。近年來的研究表明，卵圓孔未閉的患者極易出現偏頭痛[2]。偏頭痛（migraine）是原發性反復發作的單側或雙側搏動性頭痛，一般持續約4～72 h，在臨床上是一種常見的大腦神經和血管功能紊亂的疾病。根據全球疾病負擔調查發現，神經系統疾病是引起壽命、殘疾損失年限的首要原因，也是全球第二大死亡疾病，其中偏頭痛在神經系統疾病中的發病率位居第二位[3]。在中國，偏頭痛的患病率為9.3%，男女比例約為1∶2[4]。偏頭痛作為一種神經系統疾病，盡管有許多藥物可用于預防和治療，但仍有許多患者通過藥物無法有效緩解，所以需要積極探索有效的個體化治療方法。研究發現PFO封堵術對偏頭痛有一定的緩解作用，但并不能完全緩解偏頭痛，封堵術后的持續右向左殘余分流（rRLS）可能影響封堵術的治療效果。本文對PFO引起偏頭痛的機制、PFO封堵術及rRLS對偏頭痛影響的相關研究進展進行綜述。

1 卵圓孔未閉與偏頭痛存在相關性

在1998年Del等[5]探索發現，PFO在偏頭痛患者中的患病率為41%，然而健康對照組PFO的發生率僅為16%（P<0.005），這是第一次有人提出了偏頭痛和PFO之間存在直接相關性。此后，關于偏頭痛和PFO之間的關系成為研究的熱點。2002年，Sztajzel等[6]發現，PFO患者中有先兆性偏頭痛的患病率為36%，而無PFO的患者的患病率為13%，偏頭痛患者尤其是先兆性偏頭痛患者的PFO患病率明顯增加，PFO患者中偏頭痛患病率也增加。Schwedt等[7]對2008年之前的文獻關于PFO和偏頭痛的病例對照研究進行系統的回顧，并得出結論：PFO和偏頭痛有密切相關性，有先兆的偏頭痛在PFO患者中比在普通人群中更常見，而PFO在有先兆的偏頭痛患者中比在普通人群中更普遍，偏頭痛患者的PFO患病率在39.8%～72.0%，PFO在有先兆的偏頭痛患者中的患病率為40.9%～72.0%，在無先兆的偏頭痛患者中的患病率為16.2%～33.7%。

2 卵圓孔未閉引起偏頭痛的機制

目前的研究發現偏頭痛的發病機制與右向左分流（right to left shunt，RLS）有關。PFO是成人心房內血液由RLS最常見的原因，約占所有RLS的95%[8]。然而，卵圓孔未閉引起偏頭痛的病理生理學聯系是否與RLS相關亦或者與其他因素相關尚未完全清楚，目前研究顯示有以下可能機制：①先兆性偏頭痛的電生理基礎是皮層擴散性抑制，在這種情況下，可能由右向左分流直接進入體循環的代謝物引起，也可能是由于PFO中剪切應力激活血小板，血小板釋放活性代謝物刺激三叉神經損傷和腦血管異常的收縮和擴張引起偏頭痛[9]。②正常情況下，靜脈血中的許多化學物質，如5-羥色胺（5-HT）等，可以調控神經和血管反應，是重要的致痛物質，其代謝和排出是在肺中進行的，若存在RLS，5-HT可以不經過肺代謝、濾過而直接進入血液循環從而進入大腦，使得血液中的5-HT濃度增高，5-HT的異常分布可能引起偏頭痛[10]。③靜脈系統內形成的血栓經過未閉的卵圓孔（當右心室壓力突然增高時）由右心房直接進入左心房，即存在RLS時，栓子隨血液進入大腦，引起腦缺血、腦皮質易激等，導致偏頭痛發作[11]。④一般情況下PFO的患者很少會引起血氧飽和度下降，但是當RLS很大時，會引起血氧飽和度下降，也會導致偏頭痛的發生，這可能是因為PFO引起血氧飽和度下降時，會引起亞臨床腦梗死，激發或者降低了偏頭痛的閾值[12]。另一方面，RLS導致血氧飽和度的降低，從而可使纖溶酶原激活劑-1的表達加強，進而抑制纖維蛋白的溶解，微栓塞的可能性大大增加，同時腦組織缺氧也會引發皮質擴散性抑制，也會導致偏頭痛的發生[13]。⑤目前一些研究表明，PFO引起偏頭痛的機制存在遺傳因素。在一些家族中，常染色體的顯性遺傳與右向左分流存在相關性，并且這種相關性與先兆性偏頭痛也存在相關性[14]。

3 卵圓孔未閉封堵術治療偏頭痛

Wilmshurst等[14]在2004年率先于Heart上發表了一項關于PFO封堵術可以緩解偏頭痛癥狀的報道。這個研究共有37例患者，其中PFO患者32例，房間隔缺損患者5例。共有偏頭痛患者21例（先兆型16例、無先兆型5例），隨訪發現，有先兆型患者7例和無先兆型患者3例偏頭痛癥狀完全消失，余下8例偏頭痛癥狀較前有明顯改善，只有1例先兆偏頭痛和2例無先兆偏頭痛患者無明顯癥狀變化，這項研究提示或許可以通過經PFO封堵術改善甚至完全消除偏頭痛癥狀。PFO封堵術目前在臨床應用中已經很成熟，但關于PFO封堵術治療偏頭痛的研究仍有限，PFO封堵術用于改善偏頭痛也存在很大的爭議。到目前為止，為了具體的研究PFO封堵術治療偏頭痛的效果，全球共有3個多中心、雙盲對照的臨床研究，即MIST[15]、PRIMA[16]、PREMIUM[17]三大臨床試驗。這三項臨床試驗雖然在主要終點事件（偏頭痛完全終止）結果是失敗的，但PRIMA試驗、PREMIUM試驗的次要終點證實了PFO封堵術可以減輕偏頭痛患者的臨床癥狀。

3.1 MIST

試驗對象為先兆偏頭痛發作頻繁（每月天數>5 d，至少每月7 d無偏頭痛）;至少經過2種或更多的藥物治療無效;經食道超聲心動圖聲學造影（contrast transesophageal echocardiography，c-TEE）顯示中到大的RLS;經食道超聲（Transesophageal echocardiography，TEE）證實存在PFO的18～60歲的患者。所有人服用阿司匹林腸溶片75 mg/d和硫酸氫氯吡格雷75 mg/d，共90 d。使用STARFlex封堵術隨機分為進行PFO封堵組與假手術組（僅做腹股溝皮膚切口），術后隨訪6個月，評價PFO封堵組與假手術組患者在術后91-180 d偏頭痛完全消失情況，最終持續隨訪的患者有147例（介入封堵組74例，假手術組73例）。最終的結果是偏頭痛完全停止發生率無顯著統計學差異[4.05%（3/74） vs. 4.11%（3/74），P=0.510]，但次要終點，即封堵治療介入組與假手術組相比發作天數明顯減少[2.2 d/月（3.8～6.0 d/月 vs. 1.3 d/月（3.7～5.0 d/月，P=0.027]。

3.2 PRIMA

要入選標準包括偏頭痛發作>3次或偏頭痛發作≥5次/月;發作<14次/月;對偏頭痛藥物無反應次數≥2次。所有患者試驗開始前服用6個月阿司匹林腸溶片（75～100 mg/d）和3個月硫酸氫氯吡格雷（75 mg/d），隨機分組為PFO封堵組和常規藥物治療組，并隨訪12個月。評價兩組患者治療后9～12個月后偏頭痛發作天數，并與治療前3個月進行對比。由于進程緩慢而被提前結束，最終有83例偏頭痛患者（介入封堵組40例、藥物治療組43例）完成12個月的隨訪。卵圓孔未閉介入封堵組與藥物治療組相比組間差異無統計學意義[-2.9 d vs. -1.7 d，P=0.170]，卵圓孔未閉介入封堵術并不能有效減少偏頭痛的發作天數。

3.3 PREMIUM

試驗對象為18～65歲的先兆或無先兆偏頭痛患者;發作頻率6～14 d/月;至少經3種偏頭痛藥物治療無效;經顱多普勒超聲（transcranial doppler，TCD）發泡實驗提示存在RLS的PFO。分為PFO封堵組和假手術加藥物治療組，并隨訪1年，在10～12個月后評價兩組的差異，最終有230例偏頭痛患者（介入封堵組117例、假手術組103例）完成12個月的隨訪。術后10～12個月后，可以發現兩組患者偏頭痛發作天數下降≥50%所占比例的差異無統計學意義，但PFO封堵治療組偏頭痛發作減少天數大于假手術組，術后12個月時偏頭痛癥狀完全消失占比也大于假手術組。

雖然研究表明PFO封堵術是一種減少偏頭痛的方法，但隨機臨床試驗尚未達到其主要療效的終點。由于PRIMA和PREMIUM研究均使用AMPLATZER封堵器，Mojadidi等[18]研究了這兩大臨床試驗，其結果表明PFO封堵后使得每月偏頭痛平均發作天數減少，每月偏頭痛平均發作次數減少，偏頭痛完全停止的患者百分比增加，由上述實驗得知，很小一部分偏頭痛患者在PFO封堵后能達到首要臨床終點，即偏頭痛完全停止。大部分偏頭痛患者達到次要臨床終點，但仍有部分偏頭痛患者未達到緩解，所以偏頭痛合并PFO首選PFO封堵術治療時，仍然存在較大爭議。Shi等[19]篩選315份文獻的原始數據后，分析了包括546例患者的8項研究，發現81%的先兆偏頭痛患者PFO封堵后偏頭痛有顯著改善，而無先兆偏頭痛患者PFO封堵后偏頭痛改善的只有63%，總優勢比為2.5（95%CI為1.09～5.73），與無先兆的偏頭痛患者相比，先兆性偏頭痛患者PFO封堵后的益處更大（P=0.01）。

PFO是成人心房內血液由RLS最常見的原因，約占所有右向左分流的95%。雖然經PFO封堵術是減輕偏頭痛的一種方法，并且也改善了RLS，然而在少數患者中存在持續性的殘余右至左分流（rRLS）。由于可能存在肺分流，PFO封堵術并不能完全消除RLS，三大隨機對照試驗（randomized controlled study，RCT）可能低估殘余分流的影響，這可能仍然會引起偏頭痛的復發。PFO封堵后仍有部分患者偏頭痛未緩解，這表明需要更多的臨床試驗來研究PFO封堵術與偏頭痛緩解的關系。PFO封堵后是否存在術后殘余分流及分流程度與偏頭痛的關系存在很大爭議，需要進一步研究探索。

4 術后殘余分流與偏頭痛的關系

研究發現，大量RLS與偏頭痛之間存在密切相關，而偏頭痛患者中輕度和中度RLS的比例與健康人沒有差異，大多數輕中度受試者表現出一定程度的RLS，小量和中量RLS似乎與偏頭痛沒有顯著關聯，同時，存在RLS的偏頭痛患者在增加分流量時可引起偏頭痛，增加分流的程度可能是偏頭痛發作的觸發因素，較大的RLS可能會增加偏頭痛的可能性，這表明超過這個“神經元閾值”將觸發偏頭痛[20-23]。與小RLS的PFO患者相比，大RLS的PFO患者與偏頭痛的相關性更高[24]，這一發現指出RLS與偏頭痛之間可能存在劑量效應關系，rRLS及其分流量是否與偏頭痛相關，仍存在很大爭議。2002年，Braun等[25]發現，PFO封堵術是安全有效的，可以消除90%以上RLS。根據Rovera等[26]2014年Meta分析，PFO封堵后rRLS率為12.1%。這些殘余分流的臨床重要性毋庸置疑，中大量rRLS患者復發神經栓塞事件的風險增加4倍[27]。目前只有一些研究報道了它的發生率，很少有研究分析了rRLS對偏頭痛緩解的影響。根據He等[28]的一項前瞻性研究，PFO封堵后6個月，約有26.36%患者出現rRLS，未出現殘余分流的患者偏頭痛發作頻次減少≥50%，約為出現殘留分流患者的4.6倍，這表明術后的殘余分流與偏頭痛之間有著顯著關系。同年，Ben-Assa等[29]研究發現87.0%的患者偏頭痛負擔減輕至少50%以上，48%的患者偏頭痛癥狀完全消除，PFO封堵術后6個月時沒有rRLS的患者可以減少50%以上的偏頭痛，無殘余分流是偏頭痛顯著降低相關影響因子。但是經驗和試驗表明，一些偏頭痛患者沒有獲益，他們可能是存在與RLS無關的偏頭痛，并且可能有不同于RLS的病理生理學機制或觸發因素。盡管PFO封堵后仍有rRLS，但偏頭痛可能得到緩解，這可能表明rRLS降低到觸發的神經元閾值以下[30]。

PFO封堵后有無殘余分流是偏頭痛負擔減輕的獨立預測因素，PFO封堵后的rRLS的持續性評估是值得的，此外，應進行更長時間的隨訪，以觀察可能的臨床復發偏頭痛是否與持續的rRLS有關。這對PFO封堵術治療偏頭痛有很大的臨床意義。

5 問題和展望

綜上所述，迄今為止，目前的研究顯示，PFO可增加偏頭痛的發生率，PFO和偏頭痛之間的關系仍存在爭議，PFO與偏頭痛的機制仍需探索，PFO封堵術對偏頭痛的影響，PFO封堵后的rRLS對偏頭痛的影響都值得未來更進一步的發現。目前PFO合并偏頭痛患者的主要治療方法是藥物治療，由于目前研究尚未證實PFO封堵術對于偏頭痛治療有確切的療效，仍需進一步探索，所以需要從PFO封堵術治療PFO合并偏頭痛緩解的患者中找到他們之間相似的臨床特征，在未來我們仍然還需要更多的探索，為了取得更多PFO封堵治療后更多明確數據，才能將PFO封堵術作為偏頭痛治療的合理選擇。

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（收稿日期：2021-09-17）