基于常規超聲的深度學習技術在甲狀腺結節良惡性鑒別中的研究進展△

張蕊，牛麗娟

國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫學研究中心/中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院超聲科，北京 100021

甲狀腺結節是一種非常常見的臨床疾病，19%～68%的健康人群存在甲狀腺結節[1]。2020年全球腫瘤統計中，甲狀腺癌新發病例達到了58.6萬例，在所有惡性腫瘤中居第9位[2]。甲狀腺癌在女性中的發病率是男性的3倍，是中國30歲以下女性中最常見的腫瘤類型。超聲檢查（ultrasound，US）作為一種便捷靈活、安全無輻射的影像診斷工具，是評估甲狀腺結節惡性風險的首選，并可為細針穿刺細胞學（fine-needle aspiration，FNA）提供決策信息。但超聲診斷主觀依賴性強，致使不同醫療水平地區的超聲醫師之間，以及同一地區不同年資超聲醫師間的診斷水平存在較大偏差。盡管甲狀腺超聲診斷已有較成熟的報告指南，如2015年美國甲狀腺協會（American Thyroid Association，ATA）頒布的成人甲狀腺結節與分化型甲狀腺癌診療指南和美國放射學會（American College of Radiology，ACR）頒布的甲狀腺影像報告與數據系統（thyroid imaging-reporting and data system，TIRADS）分級指南。但對于經驗較少的低年資超聲醫師來說，對聲像圖特征的準確識別和一致解釋仍是具有挑戰性的，通常會導致不必要的FNA和診斷性手術，這不僅給醫療保健系統帶來了較重的經濟負擔，也給患者帶來了相當大的心理壓力。

近年來，隨著被稱為“第四次工業革命”的人工智能（artificial intelligence，AI）的飛速發展，越來越多的研究致力于將AI應用于醫學圖像相關分析以解決相應的臨床問題，并取得了大量不俗的成就。AI在自動識別復雜圖像模式和為成像數據提供定量評估方面表現出色，在輔助醫師獲得更準確和可重復性結果中顯示出巨大潛力。US不同于常規X線、CT、MRI、正電子發射計算機斷層顯像（position emission tomography，PET）-CT等影像手段，是一種對于操作者依賴性很強的成像方式，因此開發用以評估圖像并向操作者提供反饋的AI模型對于臨床是大有裨益的，在數據采集和測量期間提供指導能使US更智能、更客觀、更準確。本文回顧了近年來AI、機器學習（machine learning，ML）和深度學習（deep learning，DL）技術在甲狀腺結節US圖像中的研究進展，并從結節的分割、分類和診斷、組織病理學預測等幾個方面對AI在甲狀腺癌US中的應用進行了綜述，最后對其面臨的挑戰和機遇進行了展望。

1 AI與ML和DL的關系

AI的概念最早是于1955年由McCarthy等提出的，他們將AI描述為一種試圖模擬人類認知功能的計算機程序[3]。它具體包括模擬人類學習的過程，以及應用和解決復雜問題的過程。AI在醫學中的應用有兩個主要分支：虛擬和物理[4]。虛擬部分的代表是ML，它是通過經驗改進學習的數學算法來實現的，是AI的核心，涉及各種技術，包括人工神經網絡（artificial neural network，ANN）、支持向量機（support vector machine，SVM）和隨機森林（random forest，RF）。DL是最先進的ML算法，是1986年提出的基于ANN發展起來的一類新的計算方法[5-6]。DL算法的典型代表是卷積神經網絡（convolutional neural network，CNN），在醫學圖像分析中應用最為廣泛。CNN已經擴展出多種網絡結構，包括 AlexNet、VGGNet、GoogLeNet、ResNet和 DenseNet[7]。（圖1）

圖1 人工智能、機器學習與深度學習之間的關系

2 DL在甲狀腺結節超聲圖像分析中的應用

ML算法需要用專業醫師定義的人工特征標簽對圖像進行標記，可以看作是將觀察到的輸入數據特征映射到輸出結果中的過程。該算法的目標是最小化已知標簽和預測標簽之間的差距[8]。與傳統的基于人工輸入特征的ML算法不同，DL能夠實現診斷自動化，避免人工干預。DL算法主要依賴于排列在層中計算單元的多層網絡結構，類似人腦中的神經元，它可以逐漸從輸入數據中自動提取更高級別的特征。隨著圖形處理能力的快速提高，DL算法越來越先進，這些算法可以用數百萬張圖像進行訓練，并且對圖像的變化具有一定的魯棒性[9]。在醫學圖像領域中，DL算法主要應用于組織、病灶的探測和分類，疾病進展的預測分析，以及藥物、治療的療效評估。在甲狀腺結節超聲圖像分析方面，DL也越來越受歡迎，常見應用包括結節的分割、結節良惡性的分類和診斷、組織病理學分型的預測分析。

2.1 甲狀腺結節的分割

分割是AI醫學圖像分析的第一步，所有特征的提取都依賴于感興趣區（region of interest，ROI）的分割，它對于各種醫學圖像的分析都是至關重要的。分割的任務是識別ROI輪廓的體素集及區域內部的體素集[10]，是后續進行ROI體積與形狀相關臨床參數定量分析的基礎。甲狀腺結節分割方法分為4類，包括基于輪廓和形狀的分割法、基于區域的分割法、基于ML和DL的分割法以及聯合分割法。大多數甲狀腺結節分割方法都是基于輪廓和形狀的分割法。基于輪廓和形狀的ROI分割的常用算法主要是區域生長算法和灰度閾值算法。在一些研究中，ROI由專業醫師手動描繪[11-12]。由醫師進行手動分割是金標準，半手動分割次之，但是手動和半手動分割都是非常耗時、耗力的，并且易受觀察者之間可變性的影響，導致結果出現偏差。相比之下，基于AI算法的自動分割更具可重復性和高效性，但精準性不如專業醫師。也有研究指出，為了保證分割的精準性，也盡量避免可能出現的偏差，可以考慮由多名專業醫師與多種算法組合的方法進行分割[13]。

2.2 甲狀腺結節的分類和診斷

基于超聲圖像的DL模型可以提高甲狀腺良惡性結節診斷的準確度。由于DL擁有多層網絡結構，可以識別超聲圖像固有的特點，捕捉到人眼不能識別的高級鑒別特征，這可以幫助經驗不足的初級超聲醫師做出更精確的診斷。甲狀腺結節良惡性分類器的工作流程一般包括5個階段：圖像采集、分割、特征提取、探索性分析和建模。目前大量的甲狀腺結節良惡性分類性研究都是基于二維灰階超聲聲像圖，如Liu等[14]基于中國醫學科學院腫瘤醫院4279例患者共7690個甲狀腺結節的超聲圖像，提出了一種基于多尺度CNN的甲狀腺結節檢測和分類方法，其靈敏度（0.964vs0.928）、特異度（0.780vs0.366）和準確度（0.928vs0.816）均明顯高于超聲醫師。Chi等[15]開發了一個甲狀腺結節的US分類系統，該系統使用RF分類器對預先訓練好的GoogLeNet深度學習模型進行微調，其輸入和輸出形式均為TI-RADS分級，模型的分類準確度為96.34%，靈敏度為86.0%，特異度為99.0%。Kwon等[16]建立的甲狀腺良惡性結節分類模型是一種基于術后病理結果的新的VGG16學習模型，該模型特異度和靈敏度分別為0.70和0.92，陽性預測值為0.90，陰性預測值為0.75。Wang等[17]將DL和ML算法相結合，提出了一種新的基于US的甲狀腺計算機輔助診斷（computer-assisted diagnostic，CAD）模型，該模型可以提高聲像圖可疑惡性結節的診斷準確度，并可以輸出具體US特征，該模型的準確度為76.77%，高于超聲醫師的平均準確度（68.38%）。

2.3 甲狀腺結節的組織病理學預測

甲狀腺癌有4種病理類型：甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）、甲狀腺濾泡癌（follicular thyroid carcinoma，FTC）、甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）和甲狀腺未分化癌（anaplastic thyroid carcinoma，ATC）。甲狀腺癌患者的5年相對生存率為99.7%，但對于不同分期和不同病理類型的患者生存率存在很大的差別：Ⅰ期和Ⅱ期PTC、FTC和MTC的5年生存率接近100%；Ⅲ期FTC為71%，Ⅲ期MTC為81%，Ⅲ期PTC為93%；Ⅳ期FTC為50%，Ⅳ期MTC為28%，Ⅳ期PTC為51%。所有ATC都屬于Ⅳ期，5年生存率僅為7%[18]。所以盡早明確甲狀腺結節的病理類型，對于甲狀腺癌患者的精準治療至關重要。

基于DL的甲狀腺結節組織病理學預測是良惡性分類器基礎上進一步發展的更精確的產物。Seo等[19]從230例甲狀腺濾泡性腺瘤（follicular thyroid adenoma，FTA）和77例FTC的術前US圖像中收集了結節的邊緣特征，建立一個CNN分類模型，該模型測試數據的總體準確度為89.51%，其中FTA和FTC的準確度分別為93.19%和71.05%。Shin等[20]收集了來自兩家三級醫院的252例FTA和96例FTC術前US圖像，建立了ANN和SVM的分類器模型，結果顯示ANN和SVM模型的靈敏度、特異度和準確度分別為32.3%vs41.7%、90.1%vs79.4%和74.1%vs69.0%，高于兩位經驗豐富的超聲醫師診斷的平均靈敏度、特異度和準確度（24.0%、84.0%和64.8%）。Li等[21]的研究在CNN中增加了一個可以提取結節周圍區域特征的空間約束層，建立了一種PTC的探測模型，該模型在無任何人工干預的情況下，成功檢出了93.5%的PTC，排除了81.5%的良性結節和正常組織。此外，甲狀腺癌雖然生物學行為較惰性且預后良好，但是淋巴結轉移卻很常見。Lee等[22]研究了804例患者的812個淋巴結的US圖像，在VGG-Class模型的基礎上，開發了一個用于定位和鑒別轉移淋巴結的CAD系統，該模型預測轉移淋巴結的準確度為83.0%，靈敏度為79.5%，特異度為87.5%。

3 DL目前的問題和局限性

目前DL模型都能夠產生極其可靠的結果，但它們往往非常不透明，因此被稱為“黑盒子”，即使是技術高超的專家也很難完全解釋出這些“黑盒子”模型的具體過程[23]。在沒有解釋出基本原理或特定決定因素的情況下，一些學者認為將醫療決策權交給“黑盒子”系統是違背了醫學倫理的[24]，這使得預測模型在臨床的應用受到了很大的限制。隨著DL技術越來越多地應用于解決各種復雜的決策領域，一種將倫理標準整合到AI技術的設計和實施中的可解釋的人工智能（explainable AI，XAI）應運而生[25]。XAI指的是一類能夠洞察AI系統如何做出決策和預測的系統。XAI可以探究決策系統的具體過程，識別該系統的優點和缺點，并對該系統在未來如何運作做出預測。XAI通過將額外的可解釋代理模塊添加到DL模型中，可同時考慮到泛化誤差和人類經驗，實現經過驗證的預測。相比之下，沒有可解釋代理模塊的“黑盒子”模型將引起用戶的擔憂，盡管其性能可能很高。XAI有望解決有關決策過程基本原理的透明化問題，是一個充滿活力的新興領域，許多研究正在浮出水面，這些研究將在各個方面對AI的發展產生巨大的影響。

基于常規超聲的DL預測或分類模型存在一定的局限性，例如來自不同超聲成像設備的圖像存在一定的差異，是造成模型適用性和泛化性較差的一個重要因素。其次，DL算法的訓練和運行都需要專業的GPU環境和軟件包，亦會一定程度上造成醫療成本的增加。此外，DL工作流程較為復雜多樣，也進一步限制了其實際應用。雖然DL已被證實在甲狀腺結節的探測、診斷中是有應用價值的，但其潛在的機制還沒有被完全闡明，例如其與病理和基因之間的相關性，仍需要更多的研究來探索影像學、病理生理學和預后之間的關系。

4 小結與展望

基于超聲圖像的DL技術在甲狀腺結節診斷和預測方面無疑擁有巨大的潛力和廣闊的前景。因其擁有更優越的準確性、更高效的性能和更客觀的評價標準，定會成為未來超聲醫師的一個強有力的輔助工具。然而，考慮到DL的局限性和復雜性，在廣泛應用于臨床之前，需要解決一些具體問題，比如超聲圖像數據不足和異質性導致難以保證臨床有效性和實用性，以及“黑盒子”的難以解釋性。關于DL診斷的準確性和假陽性也存在長期爭議。但是，即使當前AI沒有達到專家的水平，但其仍然可以通過為普通超聲醫師提供輔助診斷意見，減少繁重的臨床工作導致的不可避免的漏診和誤診，有助于提高超聲醫師的整體診斷水平。未來仍需要進一步的研究來提高DL診斷和預測模型的魯棒性和泛化性，使其能夠實際應用于甲狀腺結節患者的實時超聲診斷中。