維甲酸聯合亞砷酸治療急性早幼粒細胞白血病的療效及對患者血清TAT、TM、PIC 水平的影響

金 英

（佳木斯市中心醫院血液內科，黑龍江 佳木斯 154002）

急性早幼粒細胞白血病（acute promyelocytic leukemia，APL）是急性髓細胞白血病（acute myeloid leukemia，AML）的一種特殊類型，主要以凝血功能異常及急性早幼粒細胞增多為特征，病情進展迅速、早期會出現彌散性血管內凝血，從而引起出血性感染，增加臨床病死率風險，嚴重威脅患者的健康安全[1，2]。相關研究顯示[3]，APL 的發病機制為染色體異位形成了融合基因，干擾全反式維酸鉀的信號通路，進而影響全反式維酸鉀的活性。因此，臨床通常給予維甲酸維持治療，但是單純維甲酸治療容易出現耐藥性，以及彌漫性血管內凝血、骨髓抑制等不良反應[4]。對此，臨床提出聯合用藥，其中維甲酸聯合亞砷酸治療可減少維甲酸用量，降低化療毒性，進而一定程度預防不良反應的發生[5]。但維甲酸聯合亞砷酸治療APL 的有效性、安全性仍然存在爭議[6]，具體的臨床應用價值還需要臨床進一步探究證實。本研究結合2018 年1 月-2019 年1 月于佳木斯市中心醫院治療的80 例APL 患者臨床資料，觀察維甲酸聯合亞砷酸治療APL 的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018 年1 月-2019 年1 月于佳木斯市中心醫院治療的80 例APL 患者為研究對象，采用隨機數字表法分為觀察組和對照組，各40例。觀察組男22 例，女18 例；年齡9～42 歲，平均年齡（17.31±1.42）歲；病程1 個月～2 年，平均病程（1.21±0.14）年；對照組男21 例，女19 例；年齡8～42歲，平均年齡（13.21±3.53）歲；病程3 個月～2 年，平均病程（1.43±0.20）年。兩組年齡、性別、病程比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經過醫院倫理委員會批準，患者及其家屬自愿參加本研究，并簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標準

1.2.1 納入標準 ①均符合《血液病診斷及療效標準》[7]中關于APL 的診斷標準；②初次發病且未經治療者；③臨床資料完整。

1.2.2 排除標準 ①對全反式維甲酸（ATRA）、亞砷酸（ATO）等化療藥物禁忌證者[8]；②心、肝、腎等系統功能不全者；③合并其他惡性腫瘤、血液病史者；④妊娠或哺乳期患者；⑤主動放棄治療者；⑥全身感染性疾病者。

1.3 方法

1.3.1 對照組 口服維甲酸（山東良福集團制藥有限公司，國藥準字H20083494，規格：10 mg/片）治療，每次25～45 mg/（m2·d），治療28 d。

1.3.2 觀察組 在對照組基礎上聯合亞砷酸（黑龍江哈爾濱醫大藥業股份有限公司，國藥準字H19990191，規格：10 mg∶10 ml）治療，1 次/d，每次將10 mg 亞砷酸加入500 ml 生理鹽水，靜脈滴注，時間控制住3～4 h，療程同對照組一致。

1.4 觀察指標 比較兩組近期療效、凝血功能指標[凝血酶－抗凝血酶復合物（TAT）、血栓調節蛋白（TM）、纖溶酶-α2 纖溶酶抑制劑復合物（PIC）]、臨床指標（臨床癥狀緩解、高白細胞血癥持續和異常凝血指標恢復時間）血液指標（白細胞計數、早幼粒細胞比例）、治療1 年和2 年生存率及不良反應（骨髓抑制、肝功能異常、惡心嘔吐、皮疹）發生情況。

1.4.1 近期療效[9，10]完全緩解（CR）：①無白血病細胞浸潤的癥狀和體征，日常生活不受影響；②外周血中無白血病細胞，男性血紅蛋白≥100 g/L，女性＞90 g/L，中性粒細胞絕對值≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L；③骨髓象顯示原粒細胞+早幼粒細胞≤5%，紅系和巨核細胞系正常，無骨髓外白血病表現；部分緩解：體征與癥狀有改善，血小板計數不低于（50～100）×109/L，外周血中性粒細胞不低于（0.5～1.5）×109/L；進展：以上指標均未達到。總有效率=（完全緩解+部分緩解）/總例數×100%。

1.4.2 實驗室指標 所有受試者于清晨空腹采集外周靜脈血液標本5 ml，以3500 r/min 離心15 min，分離血漿標本置于-80 ℃冰箱保存，嚴格按照試劑盒及儀器說明書進行操作。采用高敏化學發光酶免疫測定血清TAT、TM、PIC 水平[11]。

1.5 統計學方法 采用SPSS 23.0 統計學軟件進行數據分析。計量資料以（）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組凝血功能指標比較 觀察組TAT、TM、PIC水平均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組凝血功能指標比較（）

表2 兩組凝血功能指標比較（）

2.3 兩組臨床指標比較 觀察組臨床癥狀緩解時間、高白細胞血癥持續時間、異常凝血指標恢復時間均短于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組臨床指標比較（，d）

表3 兩組臨床指標比較（，d）

2.4 兩組血清指標比較 觀察組白細胞計數、早幼粒細胞比例均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組血清指標比較（）

表4 兩組血清指標比較（）

2.5 兩組生存率比較 觀察組治療后1、2 年生存率與對照組比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表5。

表5 兩組生存率比較[n（%）]

2.6 兩組不良反應發生率比較 觀察組不良反應發生率與對照組比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表6。

表6 兩組不良反應發生率比較[n（%）]

3 討論

APL 是急性髓系白血病的一個亞型，具有不同的細胞遺傳學、血液病理學、臨床和分子特征，大多是由15 號染色體上的早幼粒細胞白血病基因和17號染色體上的維甲酸受體α 基因相互易位所發生的，會加速早幼粒細胞的病理性堆積，破壞骨髓并抑制正常造血及凝血功能異常[12，13]。目前該病主要應用全反式維甲酸進行治療，其可促進惡性早幼粒細胞向成熟粒細胞的分化[14]。但單獨應用維甲酸緩解維持時間短，容易復發，治療效果具有一定的局限性[15]。亞砷酸可調節抗氧化酶和活性氧的產生，從而降低過氧化氫酶的表達水平和活性，同時砷與谷胱甘肽過氧化物酶的巰基相互作用，可抑制谷胱甘肽過氧化物酶的活性[16]。而維甲酸能降解癌蛋白，亞砷酸特異性結合部分癌蛋白，會誘導APL 細胞成熟，因此維甲酸聯合亞坤酸應用可增強藥物的敏感性，實現一定的協同作用[17]。

本研究結果顯示，觀察組總有效率高于對照組（P＜0.05），表明維甲酸聯合亞坤酸可提高治療總有效率，實現理想的治療療效，該結論與李連文等[18]研究結果相似，分析認為可能是由于維甲酸和亞坤酸互相促進作用，通過不同作用機制，有效阻斷血管形成，減少白細胞異常增生的發生，進一步提升臨床療效。APL 患者在誘導治療期間進行性高白細胞增多會增加APL 患者發生早期出血性死亡的發生率，且凝血障礙、纖維蛋白原水平較低和工作狀態較差也是早期出血性死亡的危險因素[19]。而TAT、TM、PIC是監測血栓前狀態分子的標志物，可動態反映出血傾向，從而及早采取干預措施，促進患者的康復，避免和減少患者的損傷[20]。本研究結果顯示，觀察組TAT、TM、PIC 水平均低于對照組（P＜0.05），表明應用維甲酸和亞坤酸聯合治療可改善APL 患者凝血功能指標，促進凝血功能恢復，從而降低彌散性血管內凝血的發生，進一步降低出血性感染風險，為良好的預后提供有利條件。

此外，觀察組白細胞計數、早幼粒細胞比例均低于對照組（P＜0.05），提示維甲酸聯合亞坤酸可有效降低白細胞計數、早幼粒細胞比例，考慮原因為兩種藥物聯合治療可通過不同機制對APL 細胞凋亡及分化進行誘導，從而促進患者早幼粒細胞比例和總白細胞數的顯著改善[21]。觀察組治療后1、2 年生存率與對照組比較，差異無統計學意義（P＞0.05），表明單獨給藥和維甲酸和亞坤酸聯合治療對患者1 年和2 年生存期無顯著影響，出現該結論可能與本研究選取的樣本量、研究時間相關，具體的影響還需要臨床增加樣本量，延長隨訪時間進一步探究。觀察組臨床癥狀緩解時間、高白細胞血癥持續時間、異常凝血指標恢復時間均短于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），表明亞砷酸聯合維甲酸聯合治療可縮短患者臨床癥狀緩解、高白細胞持續以及凝血功能恢復時間，在較短時間內減輕患者的痛苦，促進凝血功能恢復，從而降低出血風險。此外，觀察組不良反應發生率與對照組比較，差異無統計學意義（P＞0.05），提示維甲酸和亞坤酸聯合應用不會增加不良反應發生幾率，該聯合給藥方案安全性良好。

綜上所述，亞砷酸聯合維甲酸治療APL 具有確切的臨床效果，可有效改善凝血功能異常，促進凝血功能恢復，降低白細胞計數和早幼粒細胞比例，快速改善臨床癥狀，促進異常凝血指標恢復，縮短高白細胞持續時間，且不良反應發生率低，應用安全有效。