顱骨鎖骨發育不全1例及基因檢測分析

張鵬 何平華 徐佩瓊 廖嵐

1.南昌大學附屬口腔醫院口腔頜面影像科 江西省口腔生物醫學重點實驗室江西省口腔疾病臨床醫學研究中心，南昌 330006；2.南昌大學附屬口腔醫院口腔正畸科 江西省口腔生物醫學重點實驗室江西省口腔疾病臨床醫學研究中心，南昌 330006；3.南昌大學附屬口腔醫院口腔修復科 江西省口腔生物醫學重點實驗室江西省口腔疾病臨床醫學研究中心，南昌 330006

顱骨鎖骨發育不全（cleidocranial dysplasia， CCD）（在線人類孟德爾遺傳數據庫編號：119600）是一種罕見的常染色體顯性遺傳，主要影響以軟骨內成骨方式發育的軀干四肢骨和以膜內成骨方式發育的顱頜面骨[1]，發病率約為1∶1 000 000[2-3]，可以散發也可以家族聚集性發病，其中散發病例約為1/3，男女無顯著差異[4]。本文對1例顱骨鎖骨發育不全病例進行報道及文獻回顧，并經基因檢測證實為一個新的移碼突變。

1 病例報告

患者，男，12 歲，主訴為乳牙滯留、恒牙未萌多年。患者個頭矮小，智力正常，特殊面貌，前額突出，眼距寬，鼻梁塌陷，面中部凹陷，前傾鼻，鼻上翹，下唇外翻，面下1/3短。肩部窄小，胸廓呈圓錐形，鎖骨短小，僅在胸骨處可捫及，肩關節活動度過大，雙肩下垂可在胸前并攏，末端指節較膨隆（圖1）。父母及其妹妹表型無特殊。

圖1 先證者外觀Fig 1 Appearance of the proband

圖2 口內照Fig 2 Pictures inside the mouth

錐形束CT（cone beam CT，CBCT）檢查示：11—15、21、23—25、33—35、43—45 牙埋伏阻生，多顆多生牙埋伏阻生；上頜骨發育不足、下頜前突，骨縫增寬，顴骨發育不全；額竇未見氣化，乳突氣化不良（圖3～5）。

圖3 CBCT-重組全景片Fig 3 CBCT-reconstructed panoramic view

圖4 CBCT三維重建Fig 4 CBCT-three-dimensional reconstruction

圖5 CBCT斷層掃描Fig 5 Computed tomography scan

頭顱正側位片示：腦顱骨大于面顱骨，前囟門未閉合，顱縫增寬；凹面型，安氏Ⅲ類骨性錯畸形，測得SNA角80.03°，SNB角94.87°，ANB角-14.84°（圖6、7）。胸片示：胸廓呈錐形，雙側肩胛骨較小，右側鎖骨中外2/3、左側1/3 缺如（圖8）。

圖6 頭顱正位片Fig 6 Posteroanterior cephalogram

圖7 頭顱側位片Fig 7 Lateral cephalometric radiograph

圖8 胸片Fig 8 Chest radiography

基因檢測顯示：患者RUNX2 6p21.1 NM_001-024630.3 Exon4 c.534dupA 發生移碼突變，導致所編碼的蛋白質自第179位開始發生移碼，從而喪失其正常功能，該突變位點來自于其父親（圖9）。

圖9 基因測序圖譜Fig 9 Gene sequencing graph

本例患者經多科室聯合會診，入院拔除松動的乳牙及多生牙（圖10），后期擬正畸牽引助恒牙萌出。若助萌成功，成年之后行正頜治療；若恒牙無法牽出或效果差，成年之后行種植或修復體修復，恢復咬合功能。

圖10 拔除松動的乳牙和大部分多生牙Fig 10 Extracted loose deciduous teeth and most supernumerary teeth

2 討論

2.1 發病機制

CCD 主要是由位于常染色體6p21 上的成骨細胞特異性轉錄因子RUNX2基因突變所致[3]，RUNX2可通過調節成骨細胞和軟骨細胞的分化以及分化過程中細胞外基質蛋白基因的表達來控制骨骼發育[5-6]，而敲除RUNX2 基因可直接導致成骨細胞和骨生成的完全缺失[7]。RUNX2 基因還通過參與成釉器的形成、牙本質細胞的分化及牙板的增殖，對牙齒的正常發育起了重要的作用[6,8-9]。RUNX2基因的突變形式超過90 種[10]，其插入、缺失、錯意表達、移碼等等都可造成CCD 發生。目前對CCD的研究主要集中在分子生物學領域。

本例先證者RUNX2 基因測序結果顯示，在Exon4 上第c.534 位點發生移碼突變，導致所編碼的蛋白質自第179位纈氨酸開始發生移碼，導致翻譯提前終止，從而喪失其正常功能。查閱相關文獻，該位點突變尚未見相關報道，人類基因突變數據庫也未見收錄，是一個新的雜合突變，可用于該家系后代的產前診斷。

2.2 臨床表現及影像學特征

CCD 患者的臨床表現差異較大，可以從單純的牙齒發育異常到影響全身多處骨骼，即使是同一家系表現也不盡相同[11]。本例患者具有CCD 典型的鎖骨發育不全、囟門閉合延遲、牙齒萌出異常“三聯征”，還伴有身材矮小、前額突出、眼距增寬、頜面部發育不足、短指等，影像學表現為腦顱骨大于面顱骨、骨縫增寬，前囟門未閉合，上頜骨發育不足、下頜前突，氣腔氣化不全，頜骨內多數恒牙及多生牙的埋伏阻生，主要集中在雙側上下頜前磨牙區，胸廓呈錐形，雙側肩胛骨翼狀改變，雙側鎖骨發育異常等。部分患者還可伴有腭裂、手足指/趾異常、脊椎側彎、漏斗胸、膝外翻/骨盆發育不良、牙瘤和融合牙、釉質發育不全、含牙囊腫、傳導性聽力損害、復發性中耳炎等[12-15]。

2.3 診斷及鑒別診斷

CCD 患者，根據其典型面容、咬合關系、全身情況及影像學檢查即可診斷，但由于其典型癥狀在青春期才顯著，早期輕微的表現容易被忽視。臨床上可通過第二磨牙與乳牙共存，下切牙間隙、骨縫存在以及下頜骨發育特點等對早期患者做出診斷[14]，選擇最佳的治療時機。對于高危家庭應進行產前咨詢，而產前診斷可選擇超聲波或基因檢查。超聲檢查應在懷孕12～15周進行，定期檢查顱骨鎖骨等的發育情況[16]，改善妊娠結局。

目前CCD 還需與佝僂病、軟骨發育不全、克汀病、成骨不全及與外傷有關的鎖骨部分缺如等進行鑒別。對于輕癥特別是僅有牙齒萌出異常、臨床診斷困難的患者，檢測RUNX2 基因可以進行鑒別診斷。

2.4 治療

目前CCD 患者尚并無確切有效的治療方法，有學者[17]認為應該根據患者的年齡、恒牙的發育及萌出情況、頜面部畸形的嚴重程度采取個性化、多學科綜合治療方案。Park等[13]也給出了具體的治療原則：1）適時去除滯留的乳牙及多生牙，去除萌出阻力；2）外科手術暴露阻生恒牙；3）正畸牽引排齊；4）Lefort Ⅰ術改善頜面部畸形，恢復美觀和功能；5）成年患者采用種植體或修復體恢復咬合功能。因為整個治療周期長，效果不確定，因此要關注患者及家屬的心理健康，進行必要的心理疏導。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。