妊娠早期母體PAPPA、PlGF和MAP對多種妊娠并發癥的預測價值

李維 楊偉彬 林曉文 曾思繁 肖燕 劉麗益 陳喬彬 張靜

(深圳市南山區婦幼保健醫院檢驗科，廣東 深圳 518052)

妊娠并發癥是指在妊娠期間發生的疾病，常見的影響較大的妊娠并發癥有子癇前期、巨大兒、小于胎齡兒、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、妊娠期甲狀腺功能低下、妊娠期甲狀腺功能亢進、早產等。妊娠并發癥對孕婦及胎兒均會產生不良后果。研究發現，早孕期血清學篩查指標如血清妊娠相關血漿蛋白A (PAPPA)、胎盤生長因子(PlGF)和平均動脈壓(MAP)與妊娠并發癥具有相關性。但目前關于上述三個指標對多種妊娠并發癥的預測研究較少。本研究旨在評價PAPPA、PlGF和MAP對多種妊娠并發癥的預測價值，從而更好地為高危孕婦提供干預和治療，減少胎兒和孕婦的不良結局。

1 資料與方法

1.1一般資料 使用前瞻性巢氏病例對照研究方法，收集2016年5月至2018年10月在我院接受妊娠早期唐氏篩查的孕早期(11+0～13+6周)的孕婦血清存-80℃冰箱，全程追蹤至分娩。按照妊娠并發癥(包括子癇前期、巨大兒、小于胎齡兒、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、甲狀腺功能低下、甲狀腺功能亢進、地中海貧血，G6PD缺乏癥、早產)對孕婦進行分組。診斷標準見人民衛生出版社第八版《婦產科學》。排除方法:染色體疾病，胎兒畸形，24周前終止妊娠或胎兒死亡病例。

1.2方法 前瞻性病例對照研究

1.2.1基本信息 記錄所有孕婦、新生兒信息。BMI和MAP為計算值，BMI=質量(千克)/身高2(米)、MAP=(收縮壓+2×舒張壓)/3。

1.2.2血清學結果 孕婦在孕早期行唐氏篩查時抽血，使用芬蘭DELFIA EXPRESS PerkinElmer全自動時間分辨免疫熒光分析儀檢測PAPPA、PlGF含量并計算其中位數倍數PAPPA MOM值、PlGF MOM值。

1.2.3MAP結果 孕婦在孕早期抽血做唐氏篩查前使用經過校準的血壓計進行測量。左右手臂各測2次，取4次均值為MAP。

2 結 果

2.1一般資料 3516例孕婦參與并完成本研究，2336例為無妊娠并發癥單胎孕婦，1143為發生妊娠并發癥的單胎孕婦，其中子癇前期90例(重度42例，輕度48例)、巨大兒50例、小于胎齡兒109例、妊娠期高血壓40例、妊娠期糖尿病491例、妊娠期甲狀腺功能低下148例、妊娠期甲狀腺功能亢進22例、地中海貧血74例，G6PD缺乏癥31例、早產88例。另外37例為無妊娠并發癥雙胎孕婦。見表1。

表1 研究對象一般資料比較

2.2孕早期指標PlGF MOM值、PAPPA MOM值和MAP MOM值比較 結果顯示：重度子癇前期組、小于胎齡兒組的PlGF MOM值顯著低于無妊娠并發癥組。輕度子癇前期組、重度子癇前期組、小于胎齡兒組、妊娠糖尿病組、地中海貧血組的PAPPA MOM值顯著低于無妊娠并發癥組的PAPPA MOM值。而雙胎的PAPPA MOM值顯著高于無妊娠并發癥組。輕度子癇前期組、重度子癇前期組、小于胎齡兒組、妊娠糖尿病組、妊娠高血壓組和雙胎的MAP MOM值顯著高于無妊娠并發癥組。見圖1。

注：妊娠并發癥組或雙胎組與非妊娠并發癥組比較，P<0.05用紅色*表示,P<0.01用紅色**表示。圖1 各組的孕早期母血清PAPPA MOM值、PlGF MOM值和MAP MOM值

2.3孕早期PlGF MOM、PAPPA MOM和MAP MOM與各組妊娠并發癥相關性分析 PAPPA MOM、MAP MOM與輕度子癇前期、妊娠期糖尿病、雙胎都顯著相關，PlGF MOM、PAPPA MOM、MAP MOM與重度子癇前期顯著相關，PlGF MOM、MAP MOM與小于胎齡兒顯著相關、MAP MOM與妊娠期高血壓顯著相關、PAPPA MOM與地中海貧血顯著相關(OR值、OR 95%CI、P值見表2)。與妊娠并發癥具有顯著相關性的指標是該疾病的危險因素。

表2 PlGF MOM值、PAPPA MOM值和MAP MOM值與妊娠并發癥相關性

2.4孕早期指標PlGF MOM值、PAPPA MOM值和MAP MOM值對各種妊娠并發癥的預測價值 用輕度子癇前期、重度子癇前期、小于胎齡兒、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓各自的危險因素指標構建預測模型并繪制受試者特征曲線，計算ROC曲線下面積AUC。最大尤登指數對應的概率是最佳截斷值(見表3)。最佳截斷界值下預測模型對該妊娠并發癥的靈敏度(檢出率)、特異度、陰性預測值、陽性預測值、陰性似然比、陽性似然比見表3。PlGF MOM+PAPPA MOM+MAP MOM預測重度子癇前期的價值最大，AUC為0.833，檢出率為79%。其次為PAPPA MOM預測輕度子癇前期、MAP MOM預測妊娠期高血壓，AUC分別為0.798、0.756，檢出率分別為68%、77%。PlGF MOM+MAP MOM對小于胎齡兒、PAPPA MOM+MAP MOM對妊娠期糖尿病的預測價值有限，AUC分別為0.644、0.590，檢出率分別為44%、54%。除妊娠期糖尿病外，其他各種妊娠并發癥預測模型的陰性預測值均在97%以上。各預測模型的陽性預測值范圍在3.6%～23%，陰性似然比范圍在0.3～0.7，陽性似然比范圍在1.4～4.0。

表3 預測效能評價

3 討 論

PlGF有誘導血管內皮細胞增殖、遷移的作用。多個研究表明PlGF是孕早期預測子癇前期和小于胎齡兒的預測指標[1-3]，這與本研究的結果一致。PAPPA屬于金屬蛋白酶Metzincin超家族，主要由胎盤合體滋養層細胞、蛻膜細胞合成并分泌進入血循環。本研究提示PAPPA在輕度和重度子癇前期中都發揮重要作用。本研究中PAPPA也是妊娠期糖尿病的危險因素之一其可能的機制為：PAPPA降低引起的低水平的胰島素樣生長因子會增加胰島素增加、胰島素抵抗、葡萄糖清除異常等。孕期血壓與多種妊娠并發癥相關。其中子癇前期和妊娠高血壓是和高血壓直接相關的疾病。有報道顯示高血壓和小于胎齡兒也有明顯相關性[4]，這與本研究結果一致。另外，妊娠期糖尿病是血糖代謝疾病，與血壓也有明顯相關性，其可能的機制是，糖尿病會損害患者的心血管系統，動脈易發生動脈粥樣硬化，從而引起血壓升高[5]。

今年最新的基于中國人群的大樣本研究表明，聯合孕婦臨床信息、MAP、PAPPA對重度子癇前期的AUC為0.836，檢出率為70.1%、特異性為80%[6]。這與本研究重度子癇前期預測模型的預測效能相當,但本研究預測模型不需要聯合孕婦臨床信息，更簡便。有研究表明孕早期血壓一個指標難以對妊娠期高血壓做出預測，而孕中期的血壓、MAP對妊娠期高血壓具有一定的預測價值[7,8]。本研究中，單獨使用MAP MOM一個指標即可對妊娠期高血壓做出預測，MAP測量無創且成本低廉，操作簡單易行，各級醫院均可開展，可考慮使用MAP對妊娠期高血壓做出早期預測。大數據研究顯示，聯合使用母親臨床信息、MAP、UtA-PI、PlGF對小于胎齡兒的檢出率=34%、特異度=80%[6]。雖然該研究使用了包括超聲指標UtA-PI在內的多個指標進行預測，但預測效果不如本研究，可能的原因是該研究將與小于胎齡兒無關的非危險因素指標加入了預測模型，對預測效能造成了干擾。多個研究報道了孕早期母體PAPPA和妊娠期糖尿病預測的關系[9]。這些研究的結果顯示出互相矛盾的結果，這些研究所納入的受試者均為歐美人群，沒有中國人。本研究表明在中國人群，孕早期母體PAPPA表達水平和妊娠期糖尿病顯著相關。

本研究的局限性主要是：(1)缺少超聲多普勒指標例如UtA-PI；(2)樣本均來自于我院門診孕婦，缺少其他研究中心的樣本。