替加環素對耐藥鮑曼不動桿菌顱內感染患者的治療效果研究

季曉軍，翟曉東，栗曉芳，趙佩林，岳森卉，張月明

（1.中國人民解放軍陸軍第八十一集團軍醫院神經外科，河北 張家口 075000；2.河北北方學院附屬第一醫院神經外科，河北 張家口 075000；3.中國人民解放軍陸軍第八十一集團軍醫院檢驗科，河北 張家口 075000；4.張家口市第二醫院檔案室，河北 張家口 075000）

顱內感染是神經外科疾病常見并發癥，鮑曼不動桿菌是一種氧化酶陰性的革蘭氏陰性菌，是醫源性感染的主要條件致病菌，鮑曼不動桿菌顱內感染患者死亡率達33%～72%[1]。研究[2]報道，近年來鮑曼不動桿菌對美羅培南、亞胺培南、碳青霉烯類等抗生素的耐藥性均超過60%，因此如何對耐藥鮑曼不動桿菌顱內感染患者進行治療是目前神經外科的重點與難點。頭孢哌酮/舒巴坦是一種復合制劑，近年來由于抗菌藥物的濫用，多種細菌對頭孢哌酮/舒巴坦的耐藥性增加[3]。替加環素是一種新型廣譜活性的甘氨酰四環素類抗生素，對多種耐藥菌均具有較好的抗菌活性[4-5]，但目前其對耐藥鮑曼不動桿菌的清除作用尚未完全明確?；诖耍狙芯坎捎锰婕迎h素治療耐藥鮑曼不動桿菌顱內感染患者，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年5月－2021年5月我院收治的耐藥鮑曼不動桿菌顱內感染患者50例為研究對象，采用隨機數表法分為對照組與觀察組，各25例。對照組，男20例，女5例；年齡20～64歲，平均（42.63±3.92）歲；原發性疾?。褐匦惋B腦外傷15例，腦出血6例，顱內腫瘤4例。觀察組，男22例，女3例；年齡20～65歲，平均（43.02±4.08）歲；原發性疾病：重型顱腦外傷14例，腦出血5例，顱內腫瘤6例。

1.2 納入與排除標準

納入標準：1）顱內感染診斷標準符合《醫院感染診斷標準與監測技術》[6]中的相關標準，經腦脊液細菌學培養和藥敏試驗確診為耐藥鮑曼不動桿菌感染者；2）有顱內壓增高臨床表現者；3）腦膜刺激征陽性者；4）合并其他部位感染者。排除標準：1）對本研究藥物過敏者；2）機體免疫功能障礙者；3）合并造血功能障礙者；4）合并嚴重器官功能障礙者；5）合并惡性腫瘤者等。

1.3 治療方法

對照組，采用頭孢哌酮/舒巴坦（輝瑞公司，國藥準字H10960113，1.0 g：頭孢哌酮0.5 g，舒巴坦0.5 g）進行治療，靜脈滴注，每次3 g，每次8 h。觀察組在對照組的基礎上采用替加環素進行治療，靜脈滴注，每12 h 1次，每次100 mg。2組均治療30 d。

1.4 觀察指標

1.4.1 臨床療效 治療30 d后，依據文獻[7]擬定療效標準。痊愈：患者臨床癥狀消失，病原學檢測呈陰性，血常規檢查結果正常；顯效：患者病原學檢測呈陰性，臨床癥狀及血常規檢查結果顯著改善；有效：患者臨床癥狀有所改善，鮑曼不動桿菌病原學檢測呈陽性但感染病原菌培養菌落數減少，血常規檢查結果有所改善；無效：未達到上述標準。治療總有效率=（痊愈+顯效+有效）例數/總例數×100%。

1.4.2 耐藥鮑曼不動桿菌清除情況 治療30 d后，對患者進行感染病原菌培養，統計患者耐藥鮑曼不動桿菌清除情況。清除：耐藥鮑曼不動桿菌培養呈陰性；部分清除：耐藥鮑曼不動桿菌清除≥20%；未清除：耐藥鮑曼不動桿菌清除率低于20%；替換：耐藥鮑曼不動桿菌增加至少20%。

1.4.3 腦脊液指標 治療前和治療30 d后，抽取患者腦脊液5 mL，采用賽默飛世爾科技（中國）有限公司提供的Attune NxT流式細胞儀檢測患者腦脊液白細胞（WBC）、多核細胞水平，采用賽默飛世爾科技（中國）有限公司提供的Thermo Scientific?Indiko? 和Indiko Plus?臺式全自動生化分析儀檢測患者腦脊液蛋白質、糖水平。

1.4.4 血清炎性因子水平 治療前和治療30 d后，采用酶聯免疫吸附試驗檢測患者血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、降鈣素原（PCT）、C反應蛋白（CRP）水平（上海酶聯生物科技有限公司）。

1.4.5 不良反應 治療期間，對2組嘔吐、腹瀉、皮疹、肝損傷等不良反應發生情況進行統計。

1.5 統計學方法

采用SPSS 21.0進行數據分析，腦脊液指標、炎性因子等計量資料，使用均數±標準差（±s）表示，t檢驗進行比較。臨床療效、耐藥鮑曼不動桿菌清除情況及不良反應等計數資料，使用例（%）表示，χ2檢驗進行比較。以P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 2組治療前后腦脊液指標比較

見表1。

表1 2組治療前后腦脊液指標比較 （±s，n= 25）

表1 2組治療前后腦脊液指標比較 （±s，n= 25）

注：與治療前比較，# P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05

組別 時間 蛋白質/（g·L-1） 糖/（mmol·L-1） 多核細胞/% WBC/（×106·L-1）對照組 治療前 4.07±0.37 0.33±0.09 91.37±23.48 5372.72±936.28治療后 1.93±0.22# 1.63±0.31# 63.37±12.38# 996.37±104.27#觀察組 治療前 3.97±0.43 0.36±0.12 95.48±22.74 5392.37±996.32治療后 1.19±0.19#△ 2.52±0.53#△ 31.28±11.05#△ 810.37±100.82#△

2.2 2組治療前后血清炎性因子水平比較

見表2。

表2 2組治療前后血清炎性因子水平比較（±s，n= 25）

表2 2組治療前后血清炎性因子水平比較（±s，n= 25）

注：與治療前比較，# P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05

組別 時間 TNF-α/（pg·mL-1）PCT/（μg·L-1）CRP/（mg·L-1）對照組治療前 17.37±1.85 8.36±1.27 35.28±4.38治療后 12.47±1.21# 4.38±0.92# 18.27±3.02#觀察組治療前 17.93±1.73 8.33±1.36 34.92±5.47治療后 7.08±0.92#△ 2.10±0.63#△ 10.76±2.81#△

2.3 2組耐藥鮑曼不動桿菌清除情況比較

見表3。

表3 2組耐藥鮑曼不動桿菌清除情況比較（n=25） 例

2.4 2組臨床療效結果比較

見表4。

表4 2組臨床療效結果比較（n=25） 例

2.5 2組不良反應發生情況比較

見表5。

表5 2組不良反應發生情況比較（n=25） 例

3 討論

近年來，隨著交通和建筑產業的飛速發展及各種腦血管疾病、顱內腫瘤發病率的升高，行顱腦手術治療的病例數逐漸增加，顱內感染發病率升高。鮑曼不動桿菌對多種抗菌藥物均具有較高的耐藥性，其可黏附于醫療器械、皮膚表面及呼吸道器官，對化學消毒劑、高溫等均具有較強的耐受力，極易誘發ICU獲得性感染，患者臨床病死率超過50%，其中耐藥鮑曼不動桿菌顱內感染患者病死率占比較高[8-9]。頭孢哌酮/舒巴坦主要由頭孢哌酮、舒巴坦復合而成，頭孢哌酮可通過與細菌青霉素結合蛋白結合而阻斷耐藥鮑曼不動桿菌細胞壁的合成和修復，促進細菌死亡；舒巴坦可有效抑制耐藥鮑曼不動桿菌β-內酰胺酶活性，同時保護頭孢哌酮不被裂解，其與頭孢哌酮聯合使用可極大提高藥物抗菌活性，但對于耐藥鮑曼不動桿菌顱內感染患者，頭孢哌酮/舒巴坦對血腦屏障的通透性差，因此其在清除患者顱內耐藥鮑曼不動桿菌方面效果較差，需聯合其他藥物進行治療[10-11]。

替加環素屬于米諾環素衍生物，是一種四環素類抗生素，抗菌活性主要通過與耐藥鮑曼不動桿菌核糖體結合而抑制耐藥鮑曼不動桿菌氨基酰-心室核苷酸進入核糖體A位，而有效抑制耐藥鮑曼不動桿菌蛋白質的合成。研究[12]顯示，替加環素對多數耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌有較高的抗菌活性。本研究結果顯示，治療后，觀察組總有效率和耐藥鮑曼不動桿菌總清除率均高于對照組，進一步說明替加環素清除耐藥鮑曼不動桿菌顱內感染患者耐藥鮑曼不動桿菌效果較好，可有效促進患者病情轉歸。

多重耐藥鮑曼不動桿菌致顱內感染后，患者臨床主要表現為腦脊液白細胞、多核細胞及蛋白質水平升高，同時糖分水平明顯降低，病情嚴重的患者可降低至0.5 mmol·L-1以下；同時隨著患者感染嚴重程度的增加，機體炎癥反應升高。CRP、PCT、TNF-α是反映機體炎癥反應的重要指標，其水平升高說明多重耐藥鮑曼不動桿菌致顱內感染患者機體炎癥反應升高，感染加重[13]。本研究結果顯示，觀察組腦脊液蛋白質水平、腦脊液WBC、多核細胞水平及血清TNF-α、PCT、CRP水平低于對照組，腦脊液糖水平高于對照組，說明替加環素治療多重耐藥鮑曼不動桿菌致顱內感染患者可有效促進患者病情轉歸，降低機體炎癥反應。替加環素通過清除多重耐藥鮑曼不動桿菌，降低細菌內毒素的釋放，緩解多重耐藥鮑曼不動桿菌顱內感染對患者顱內組織的損傷，降低機體炎癥反應和腦脊液白細胞、多核細胞及蛋白質水平，提高腦脊液糖含量，促進患者病情轉歸[14]。本研究結果顯示，治療期間，觀察組和對照組總不良反應比較，差異均無統計學意義，說明在頭孢哌酮/舒巴坦的基礎上聯合替加環素治療耐藥鮑曼不動桿菌顱內感染不會增加患者不良反應。替加環素進入患者血液循環后，其作用對象主要為病原菌核糖體，不會對機體細胞產生影響，因此其安全性高。

綜上所述，替加環素可有效提高耐藥鮑曼不動桿菌顱內感染患者耐藥鮑曼不動桿菌清除率，改善腦脊液指標，降低機體炎癥反應，具有較好的臨床療效，值得在臨床推廣。本研究納入病例數較少，使得部分指標變化差異不明顯，后續可擴大病例數進一步研究替加環素治療耐藥鮑曼不動桿菌顱內感染患者的療效和安全性。