口服胰島素曙光初現(xiàn)

郗恒 鄭雅嫻

我是一名臨床藥師，最近那個(gè)讓我頭疼的病人又回來(lái)住院了。他是一位大學(xué)老師，我叫他李老師。他這次住院是因?yàn)橐暳眲∠陆担暳ο陆翟醋杂谔悄虿　＠罾蠋煹奶悄虿“Y狀很嚴(yán)重，以至于從他身邊走過(guò)，你就能聞到一股爛水果味兒，這是他不好好吃藥導(dǎo)致的。本著對(duì)患者負(fù)責(zé)的職業(yè)操守，主管醫(yī)生讓我再跟他聊一聊，希望能夠讓他接受胰島素注射。

經(jīng)過(guò)接觸，我才知道李老師平時(shí)工作很忙：他上午在教室授課，下午在實(shí)驗(yàn)室指導(dǎo)學(xué)生做實(shí)驗(yàn)。忙碌的他總是在學(xué)校食堂吃中飯。在被診斷為糖尿病的最初幾個(gè)月里，他也嘗試按照醫(yī)囑，定時(shí)在三餐前注射胰島素。但現(xiàn)實(shí)情況讓他很難做到餐前30分鐘注射，因?yàn)槊看巫⑸涠疾坏貌恢袛嘟虒W(xué)工作。

因?yàn)椴灰?guī)律使用胰島素，李老師的血糖濃度不僅沒有得到良好控制，而且他的肚子上還因?yàn)樽⑸湟葝u素出現(xiàn)了不美觀的“硬結(jié)”。種種因素導(dǎo)致李老師在餐前注射胰島素這件事上三天打魚兩天曬網(wǎng)，并進(jìn)一步導(dǎo)致他的血糖濃度持續(xù)波動(dòng)，久而久之，各種并發(fā)癥就接二連三地找上門來(lái)。李老師感慨道：要是口服降糖藥能夠達(dá)到注射胰島素的效果就好了！

為啥長(zhǎng)期以來(lái)胰島素?zé)o法口服？

遺憾的是，像胰島素這類多肽蛋白類藥物，口服后易被胃腸道的胃酸和酶類降解，從而失去藥效。此外，這類藥物分子量大、親水性強(qiáng)，較難跨過(guò)腸上皮細(xì)胞，僅極少部分藥物能完整進(jìn)入血液循環(huán)發(fā)揮藥效，這在很大程度上限制了這類藥物的口服生物利用度。

蛋白多肽類藥物是極具前景的創(chuàng)新藥物之一。這類藥物具有分子專屬性強(qiáng)、體外活性高、副作用小等特點(diǎn)，在多種疾病治療和預(yù)防中發(fā)揮著重要作用。然而，多肽蛋白類藥物往往都是注射給藥。

胰島素作用機(jī)制

說(shuō)到打針，許多患者就不樂(lè)意接受，而且患者也很難自己注射。即便愿意注射，也存在一系列安全隱患。例如，糖尿病患者長(zhǎng)期注射胰島素后，注射部位會(huì)出現(xiàn)結(jié)痂、疼痛和紅腫等情況。這些問(wèn)題看似不嚴(yán)重，卻阻礙了大多數(shù)患者長(zhǎng)期堅(jiān)持注射胰島素。

多肽蛋白類藥物的口服制劑研發(fā)面臨諸多挑戰(zhàn)：既要保證它們?cè)谀c道中的藥物穩(wěn)定性，不至于被分解，也要能讓它們被吸收而進(jìn)入血液循環(huán)，還要有較高的可利用率。為了讓多肽蛋白類藥物能夠口服起效，科學(xué)家做了種種努力。

一些科學(xué)家開始在藥物輔料上動(dòng)腦筋。藥物輔料能保護(hù)藥物免受人體內(nèi)酶的降解，促進(jìn)藥物的吸收。一些吸收促進(jìn)劑能賦予藥物特定的跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)通路，或者打開腸道細(xì)胞間的緊密連接，促進(jìn)藥物進(jìn)入血液循環(huán)發(fā)揮療效。例如癸酸鈉和SNAC這兩類吸收促進(jìn)劑，其安全性和有效性都得到了驗(yàn)證。

吸收促進(jìn)劑能使胰島素更容易進(jìn)入細(xì)胞

腸溶衣保護(hù) 在酸性的胃部環(huán)境中，胃蛋白酶能降解多種蛋白多肽類藥物，使藥物失去藥效。正因如此，蛋白類藥物長(zhǎng)期以來(lái)無(wú)法口服。不過(guò)，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，如果將藥片表面包裹上一層耐酸的腸溶衣，就可以有效延緩藥片在胃中溶解的速度。而當(dāng)藥片離開胃到達(dá)小腸后，小腸中的堿性環(huán)境能讓藥片表面的腸溶衣溶解，使藥物釋放。

腸溶衣的作用

改變局部pH值 腸道中腸酶和胰酶也能快速降解蛋白質(zhì)類藥物。通過(guò)藥物制劑改變釋藥部位的局部pH值以提高藥物的穩(wěn)定性，也是目前研究者們常用的方法。例如，腸道中酶的最適宜pH值為中性或堿性，在片劑中加入檸檬酸會(huì)導(dǎo)致局部的、短暫的pH值降低，從而抑制酶的降解活性，使多肽蛋白類藥物暫時(shí)不被酶類降解。目前有研究通過(guò)將檸檬酸與口服鮭魚降鈣素聯(lián)合使用，以降低局部胰蛋白酶的活性，從而有效提高藥物的口服生物利用率。

口服用藥好處多多

為了減少患者用藥的麻煩和痛苦，也為了進(jìn)一步提高藥物利用率，人類迄今一直在研發(fā)各種藥物制劑。在我國(guó)古代，醫(yī)者通常會(huì)將藥物搗碎敷于患處，或者將藥物煎煮制成湯劑服用以治療疾病。西漢時(shí)的《五十二病方》和更早的《山海經(jīng)》等著作中就有將中藥加工成湯劑、酒劑、膏劑等劑型的記錄。

隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，藥物制劑研究也得到迅速發(fā)展，片劑、膠囊劑、注射劑等常見藥劑被廣泛用于疾病的預(yù)防和治療。適當(dāng)?shù)乃巹┘饶芴岣咚幬锏寞熜В材茉黾踊颊哂盟幍捻槕?yīng)性和安全性。但為藥物“量身打造”一種新劑型并不容易：如何保持治療效果，又不具有太明顯的毒副作用，同時(shí)還能提高患者用藥的意愿，是讓藥物研發(fā)工作者頭疼的問(wèn)題。

口服給藥是應(yīng)用最廣的給藥方式，而且具有多方面的優(yōu)勢(shì)。一方面，患者（尤其是慢性病患者）對(duì)口服藥接受度高，口服藥造成的疼痛和感染風(fēng)險(xiǎn)也小;另一方面，某些治療糖尿病的藥物，如胰高血糖素樣肽1（GLP-1）類似物，口服后經(jīng)腸道吸收，能更好模擬腸道分泌GLP-1的天然生理過(guò)程，能在很大程度上避免因藥物吸收速度過(guò)快而導(dǎo)致的體重增加和低血糖等風(fēng)險(xiǎn)。因此，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域流傳著“能肌注不輸液，能口服不肌注”的說(shuō)法。

在研究藥物的過(guò)程中，科學(xué)家受神奇的大自然啟發(fā)，研發(fā)出了一些既富有想象力、又具有轉(zhuǎn)化前景的新型藥物劑型。

在人的腸腔表面，有一層呈凝膠網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的腸道黏液，能阻攔一些細(xì)菌、病毒侵入血液，但同時(shí)也使一些口服的藥物顆粒被困住。隨著黏液更新，這些藥物顆粒也被清除。不過(guò)，有研究表明，某些極小粒徑、表面帶有等量正負(fù)電荷的病毒能順利穿過(guò)腸道黏液，而不易隨著黏液的更新被排出體外。

這個(gè)發(fā)現(xiàn)啟發(fā)了一些科學(xué)家，他們?cè)诖嘶A(chǔ)上開發(fā)出表面帶有等量正負(fù)電荷、僅有一百納米直徑的載藥顆粒（納米粒）。這些納米粒能攜帶口服胰島素快速穿過(guò)黏液，并能被腸道上皮細(xì)胞高效攝取。納米粒給藥不僅具有顯著的降血糖效果，還將胰島素的口服生物利用率提高了10多倍。

帶電納米粒的工作原理

另有研究發(fā)現(xiàn)，李斯特氏菌和霍亂弧菌等具有較強(qiáng)侵襲能力的腸道細(xì)菌的外形都呈桿狀。這個(gè)相同點(diǎn)不由得讓科學(xué)家猜測(cè)：桿狀的細(xì)小藥粒或許能進(jìn)一步提高口服藥物的遞藥效率。實(shí)驗(yàn)證實(shí)了這個(gè)猜測(cè)：在具有網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的腸道黏液中，桿狀藥物顆粒能通過(guò)特有的旋轉(zhuǎn)-跳躍的運(yùn)動(dòng)方式，快速穿過(guò)黏液，相比球形的藥物顆粒具有更強(qiáng)的黏液擴(kuò)散能力和吸收效果。

不僅是病毒和細(xì)菌，自然界的小動(dòng)物也給了科學(xué)家藥物研發(fā)的靈感。科學(xué)家最近開發(fā)出了一種載大分子藥物的口服膠囊。他們根據(jù)豹龜獨(dú)特的龜殼形狀，設(shè)計(jì)了龜殼狀的口服膠囊。龜殼造型能讓它們即便翻身后也能很容易再翻回來(lái)。

這款口服膠囊具有類似豹龜殼的特殊重心布局。膠囊內(nèi)部裝有用胰島素壓制的針頭，膠囊的重心則集中于膠囊下方（這樣的膠囊是不是有點(diǎn)像不倒翁？）。患者服用后，口服膠囊能在胃腸道中主動(dòng)調(diào)整自身姿態(tài)，便于將針頭從膠囊下方插入胃壁中，使胰島素能以可控速率釋放進(jìn)入血液循環(huán)，起到良好的降血糖效果。目前該藥物正處于實(shí)驗(yàn)階段，并有望在不遠(yuǎn)的將來(lái)投入臨床應(yīng)用。

據(jù)權(quán)威機(jī)構(gòu)統(tǒng)計(jì)，全中國(guó)目前有1.3億糖尿病患者，并且還有不少人正在朝糖尿病發(fā)展。然而，僅有2%的糖尿病患者能夠堅(jiān)持注射胰島素控制血糖。有科學(xué)家曾斷言，在未來(lái)30～50年，糖尿病治療仍然會(huì)以胰島素為中心。因此，在人類開發(fā)出更有效的糖尿病藥物之前，讓胰島素給藥方式從打針變?yōu)槌运帲瑹o(wú)疑會(huì)造福億萬(wàn)糖尿病患者。

口服藥的外形也會(huì)影響藥劑的吸收效果