奧密克戎的挑戰

王萍 郭陳君 劉冀瓏

自2021年11月起，新出現的新冠病毒超級變異株——奧密克戎（Omicron）正以超強的感染力迅速傳播，目前全球疫情形勢極為嚴峻。伴隨感染人數的急劇增加以及感染后的臨床表現的變化，全球各領域科學家正以積極的態度回應奧密克戎的挑戰，主動探索其臨床表現、病毒學研究、疫苗接種、免疫應答、藥物治療和突變株演化等問題。本文從文獻計量和重要文獻解讀角度，基于之前的解讀[1]，繼續梳理和總結近期針對奧密克戎突變株的研究進展。

新冠病毒變異株有很多種。根據其危險性，將變異株分為令人擔心的變異株（variants of concern， VOC）和值得關注的變異株（variant of interest， VOI）。奧密克戎屬于VOC變異株，它到底從哪來？2022年1月13日，《柳葉刀—傳染病》發表了一篇關于目前全世界流行的VOC突變株可能的起源[2]。該文提到三種可能：一是突變株的形成是在人群傳播過程中逐漸累積起來的；二是動物被病毒感染后形成了病毒的儲藏庫，病毒在動物中變異后再傳染給人；三是新冠病毒株在免疫缺陷患者（如未經治療的人類免疫缺陷病毒感染者）或免疫抑制患者（如腫瘤化療病人）中沒有被清除，形成慢性感染，病毒在慢性感染中發生了突變，并在患者體內累積，最終形成了突變株。

世界衛生組織傳染病流行病學和控制協調中心的研究人員在《柳葉刀》發表評論指出[3]，從奧密克戎感染后的人數和重癥比例看，奧密克戎確實較之前的毒株毒性更輕，但奧密克戎極強的傳染性和免疫逃逸會導致感染人數驟增。因此，奧密克戎導致住院和病死的絕對人數仍高于德爾塔突變株，這可以從歐美的疫情中得到證實。

隨后，《新英格蘭醫學雜志》發表了奧密克戎疫情南非流行病學研究的文章，證明真實世界的免疫屏障對預防重復感染具有一定的保護力[4]。研究發現，在之前疫情中造成人口大比例感染所形成的免疫屏障，對奧密克戎感染起到了重要的保護作用，奧密克戎的肺毒力有所降低也是疫情沒有再次造成住院率和死亡率顯著上升的原因。

美國凱斯西儲大學和美國國立衛生研究院（NIH）聯合發表了在奧密克戎流行前后，5歲以下兒童首次感染新冠病毒病情嚴重程度的報告。該研究表明奧密克戎隊列的住院比例是德爾塔隊列的1/3。由于美國目前尚未批準適用于5歲以下兒童的新冠疫苗，兩個隊列均未接種疫苗，且年齡性別、健康情況和治療間差異均無統計學意義。因此，這個結果幾乎可以反映奧密克戎和德爾塔突變株毒力的變化，即奧密克戎感染者的病情嚴重程度比德爾塔感染者更輕。

此外，對奧密克戎的動物實驗研究證實奧密克戎毒力確實更輕。例如，美國河岡義裕（Yoshihiro Kawaoka）聯合美國和日本的研究機構在《自然》報道了奧密克戎在人血管緊張素轉換酶2（hACE2） 轉基因小鼠和倉鼠中的感染力[5]。研究發現奧密克戎在各種品系的小鼠中感染力明顯下降，表現為小鼠較少出現體重下降和上下呼吸道炎癥，更為重要的是病毒載量明顯降低。

避免發展成重癥，是阻擊新冠疫情的重要手段之一。美國洛克菲勒大學在《自然》發表了免疫相關基因表達與新冠肺炎相關的綜述文章[6]，指出，10%新冠肺炎患者會發生低氧血癥。在感染的最初幾天，呼吸道中的1型干擾素不足，可能是病毒傳播導致肺部和全身發生炎癥的原因之一。

英國帝國理工學院皮科克（T. Peacock）等開展了一項針對奧密克戎體外毒力的全面的病毒學特征研究。研究表明奧密克戎的肺毒力較低，更像是一個上呼吸道病毒，尤其易感鼻黏膜。在原代人鼻黏膜上皮細胞（hNEC）中，奧密克戎比其他突變株更容易感染hNEC，且在hNECs中的復制力更強。更為重要的發現是，奧密克戎除了易感人ACE2受體細胞，還易感鼠ACE2受體細胞，同時易感鳥類和菊頭蝠細胞，這種特性并不見于其他突變株，因此預測奧密克戎可回復傳染給動物，造成在動物中流行。此外，奧密克戎不像其他突變株造成細胞—細胞融合，這可能也是它毒力降低的一個原因。

《自然》連續緊急接收了3篇奧密克戎病毒學研究的論文，分別來自于劍橋大學、香港大學和北海道大學。這些研究均證明了奧密克戎毒力減弱的原因是其在肺中的復制能力下降，奧密克戎刺突蛋白（S蛋白）的兩個亞基S1和S2切割功能受損，利用宿主細胞跨膜絲氨酸蛋白酶2效率下降，細胞融合受限。

中國科學院上海藥物研究所徐華強和尹萬超團隊首次解釋了BA.2為什么傳播力那么強，以及它的免疫逃避機制，并探討奧密克戎可能通過鼠源進化的途徑[7]。研究表明，BA.2刺突三聚體對人ACE2的效力是野生型和奧密克戎 BA.1病毒株刺突三聚體結合ACE2效力的11倍和2倍。BA.2刺突三聚體的結構表明，刺突三聚體中的所有三個受體結合域 （receptor binding domain， RBD）均處于開放構象，可與人ACE2高親和力結合，為增加BA.2的感染性奠定了基礎。該研究發現BA.2和BA.1變異株S蛋白上只有少數（不到10%）的突變位于蛋白內部，其他突變都位于S蛋白表面，包括多類中和抗體結合的抗原表位，這從結構上解釋了BA.2和BA.1為什么都可以抵抗大部分中和抗體的原因。從S蛋白1273個氨基酸序列的整體看，奧密克戎的突變率都在3%以內，S蛋白表面大部分仍與原始株接近，因此，以原始株為基礎研發的初代疫苗和部分中和抗體，仍可在一定程度上保護奧密克戎感染者，這也從結構上解釋了初代疫苗引起的抗奧密克戎的免疫保護機制。

2022年4月15日，清華大學教授、上海科技大學免疫化學研究所特聘教授饒子和院士和楊海濤等團隊，利用冷凍電鏡單顆粒技術解析了奧密克戎變異毒株S蛋白分別結合受體和抗體的高分辨率結構，從結構生物學角度闡明奧密克戎變異毒株逃逸絕大部分現有中和性抗體，同時保留與受體ACE2 有效相互作用的分子機制，為廣譜中和性抗體的設計和研發提供了新思路[8]。

研究顯示，目前的各類疫苗較難預防奧密克戎的感染，但是如果不幸感染后，疫苗可以極大程度地預防重癥和死亡。新冠疫苗目前有多種類型：新冠滅活疫苗、腺病毒載體疫苗、重組蛋白疫苗和mRNA疫苗等。多項研究顯示，采用與最初免疫不同技術路線的疫苗來進行接種的異源接種方式，安全性好，且可能誘導出更高水平的免疫應答。

各類疫苗的效果

2022年1月5日，英國牛津大學在《新英格蘭醫學雜志》發表的一篇論文，對了解疫苗接種預防病毒傳播的有效性十分關鍵[9]。研究表明接種疫苗可以有效降低突破性感染的密接者被感染的概率。發現接種兩劑美國輝瑞公司和德國生物技術公司的mRNA疫苗BNT162b2或者阿斯利康公司的AZD1222，均可有效降低密切接觸者的陽性率，其中BNT162b2可導致下降68%，AZD1222下降52%。接種兩劑疫苗對減少阿爾法傳播的效果優于對減少德爾塔傳播的效果；BNT162b2的效果好于AZD1222，分別減少病毒傳播力50%和24%。疫苗接種也使突破性感染后的病毒載量下降了7%—23%。但疫苗對于病毒傳播的預防作用在3個月后逐漸消失。這項研究說明疫苗可以有效預防病毒傳播，但作用會隨著時間推移而下降。值得注意的是，首個國產mRNA新冠病毒疫苗——艾博生物開發的ARCoV的1期臨床試驗結果，于2022年1月24日發表在《柳葉刀—微生物》。與mRNA-1273及BNT162b2不同的是，ARCoV的抗原選擇的是RBD，而不是全長S蛋白。這項研究證實了ARCoV安全、具有良好耐受性及免疫原性，同時也具有較好的穩定性，可在冷藏條件下儲存和運輸。ARCoV多中心3期臨床也正在開展。2022年2月8日，加拿大麥克馬斯特大學（McMaster University）在《細胞》上發表了經鼻給藥的新冠病毒疫苗的最新進展[10]。這個三價疫苗使用腺病毒載體（ChAd）了插入了S蛋白、NCap和RdRp三種抗原。給予單次經鼻接種，該疫苗在誘導黏膜局部和全身抗體反應、黏膜組織駐留記憶T細胞和黏膜固有免疫的三重免疫保護方面，優于肌肉注射免疫。該腺病毒載體經鼻接種疫苗，能有效避免新冠病毒突變所致的免疫逃逸。

奧密克戎特異性疫苗

美國莫德納公司和NIH疫苗研究中心在《細胞》發表了奧密克戎特異性疫苗mRNA-omicron的臨床前數據[11]。研究顯示，莫德納公司針對奧密克戎研發的特異性疫苗mRNA-Omicron對奧密克戎的中和抗體反而不如原來的疫苗mRNA-1273。類似地，南非國家傳染病研究所（NICD）上傳在bioRxiv的研究發現，沒有感染過病毒或接種過疫苗的人在感染奧密克戎后其血清中抗體沒有廣譜性，僅能中和奧密克戎，但是接種過疫苗的人發生奧密克戎突破性感染，則會產生針對各VOC突變株的廣譜中和抗體。這些研究對特定突變株的疫苗研發，具有非常重要的啟發。

接種次數

美國加州大學舊金山分校在《細胞》發表了一篇關于德爾塔和奧密克戎引起的疫苗突破性感染比較的文章[12]，研究顯示奧密克戎突破性感染誘導的免疫原性較弱，因此奧密克戎突破性感染后的交叉中和可能不足以預防之后出現的突變株。因為奧密克戎突破性感染主要是無癥狀的（55%），另外28.6%是輕癥感染，只有重癥患者才產生高滴度中和抗體。《細胞》發表的華盛頓大學一課題組的文章顯示，增加接觸新冠病毒抗原的次數可提高抗體的質量[13]。新冠病毒感染者接種3劑疫苗產生的中和抗體水平最高，3劑疫苗接種者、新冠感染后接種2劑疫苗與接種2劑疫苗后發生突破感染的中和抗體水平相近，受試者的血清具有類似的中和活性和廣譜性，尤其是對奧密克戎具有良好的中和活性。與之相對的是，僅接受兩劑疫苗但未發生突破感染的受試者血清中和抗體水平較低；單純感染過新冠病毒而不接種疫苗的，幾乎不能產生針對奧密克戎突變株的中和抗體。2022年2月21日，美國加州一醫療集團在《自然—醫學》上發表了首篇關于美國莫德納公司的mRNA-1273真實世界預防新冠感染的有效性研究。該研究納入26 683名經核酸檢測確診的新冠病毒感染者，發現兩劑mRNA-1273對預防奧密克戎感染的有效性為13.9%，即使在接種疫苗90天內也僅為44%，基本無效；對于免疫功能低下的人群，三劑接種后預防奧密克戎感染有效性僅為29.4%；但對于免疫功能正常的人群，三劑mRNA-1273接種預防奧密克戎感染有效性為70.5%。但是，三劑mRNA-1273接種預防奧密克戎感染者住院有效性為99.2%，即幾乎無人住院。

2022年2月23日，《自然》梳理了以色列的兩項相關研究：①2月15日上傳到medRxiv的一項小型臨床試驗表明，第四劑疫苗接種可以提高抗體中和的活性，但對于預防新冠病毒感染幾乎沒有提供額外保護。因此，第三劑接種非常重要，對于年輕健康且不是高風險的人群可能不會從第四劑接種受益。②但是，對于60歲以上的老年人，與只接種第三劑疫苗相比，接種第四劑BNT162b2 的12天后能降低感染新冠病毒的能力達2倍、降低重癥的情況達4.3倍。

異源加強接種

美國耶魯大學免疫學家伊瓦薩基（A. Iwasaki）在medRxiv發表了首個關于滅活疫苗加mRNA疫苗強化的研究。發現對于奧密克戎突變株，兩劑滅活病毒疫苗后則無中和活性，加強接種BNT162b2，中和滴度則提高了7.3倍（無既往感染者提高7.2倍，既往感染者提高8.2倍），對奧密克戎的中和活性則超過了檢測限。提示了接種兩劑滅活疫苗并用mRNA疫苗作為加強針接種具有良好效果。類似研究還有，瑞典卡羅林斯卡醫學院上傳medRxiv的預印本文章，發現在接種兩劑滅活病毒疫苗后再接種一劑mRNA疫苗，可將抗體滴度顯著提升：對于野生型提高了6倍，對于德爾塔提高了8倍，對于奧密克戎提高了14倍。這一水平達到或超過接種三劑mRNA疫苗，或者感染后接種mRNA疫苗的總RBD抗體水平。研究還發現滅活疫苗再加mRNA疫苗加強針，可顯著提高特定記憶B和T細胞應答。

2021年1月27日，江蘇省疾病和預防控制中心與中國藥科大學在《自然—醫學》發表一篇Ad5腺病毒載體疫苗和滅活病毒疫苗混打的4期臨床試驗數據[14]。數據顯示，用滅活病毒疫苗初免、Ad5腺病毒載體加強接種的效果最顯著，安全性也良好。以上多項研究表明，異源接種的效果及安全性好，且能夠誘導出更高水平的免疫應答。2022年2月19日，中國國務院聯防聯控機制發布會表示，國家衛生健康委已開始部署序貫加強免疫接種，即異源加強接種。

奧密克戎感染病例數猛增，主要是由于病毒對疫苗接種或既往感染者的中和抗體有非常強的免疫逃逸，已有的新冠特異性中和抗體已無法預防感染。在這種情況下，人類目前接種的疫苗能否預防重癥就至關重要，這個結果也會對新疫苗研發及疫苗接種策略起到決定性影響。保護人體免于重癥的，除了中和抗體之外，記憶性T淋巴細胞、尤其是CD8+T淋巴細胞，起到至關重要的作用。已有三篇文章顯示，記憶性T細胞對奧密克戎的免疫應答得到有效保留。2022年1月31日，南非開普敦大學在《自然》報道了CD8+T細胞有助于避免新冠病毒的侵害，尤其是當中和抗體反應欠佳時[15]。感染和接種疫苗后也有持久的CD8+和CD4+T細胞反應。鑒于CD8+來自于清除病毒感染的T細胞中，因此，細胞免疫可能在疫苗保護感染者免于重癥時有重要作用。例如奧密克戎可以顯著逃避中和抗體反應，最近的研究表明，腺病毒載體疫苗（Ad26.COV2.S）和BNT162b2分別提供了85%和70%的保護，防止了因奧密克戎變異而住院。

2022年2月2日，美國麻省總醫院在《細胞》報道，盡管大部分既往感染和疫苗接種者的T細胞對奧密克戎的應答沒有下降，但有21%的受試者的T細胞對奧密克戎S蛋白的應答下降了超過50%[16]。在這些受試者中，效應T細胞的功能減退，并且主要發生在CD8+T細胞中。然而，第三劑加強疫苗接種顯著增強了T細胞對奧密克戎 S蛋白的反應。《自然》報道了3劑根據原始野生型設計的疫苗（BNT162b2和mRNA-1273）接種可以有效預防奧密克戎感染重癥，很大程度是因為第3劑疫苗接種后，RBD特異性的記憶B細胞效力和分布廣度顯著增加[17]。接種第2劑后誘導的RBD特異性記憶B細胞在接種第3劑后會持續擴增，同時接種疫苗第3劑后誘導新的記憶B細胞克隆產生。更為重要的是，第3劑接種后使B細胞分泌的抗體具有更高的廣譜性和中和活性，尤其是第3劑接種后新誘導的B細胞克隆，這些B細胞分泌的抗體中和活性顯著增高。從接種第3劑受試者體內記憶B細胞克隆出的50%中和抗體，可以中和奧密克戎。此外，美國圣路易斯華盛頓大學發表了42名接受BNT162b2接種患者的記憶B細胞應答的研究成果。記憶B細胞反應一般持續6—8個月，這項研究追蹤了BNT162b2接種者長達6個月的記憶B細胞應答，發現疫苗接種者有持續的S蛋白特異性記憶B細胞反應。疫苗接種誘導的記憶性免疫細胞長期存在，這對于預防重癥有長期而持續的效果，也對能否逐漸回復正常生活有重要的指導意義。

2021年12月30日，NIH更新了新冠病毒引發的肺炎藥物治療指南，建議在輕、中度患者確診后并有發展成重癥風險的情況下，應選擇以下一種作為治療手段。

（1）利托那韋（Paxlovid），這是一種蛋白酶抑制劑類抗病毒藥物，由美國輝瑞公司研發，有效率達89%。

（2）單克隆抗體藥物Sotrovimab，這是一種單克隆抗體藥物，由美國Vir生物科技公司聯合英國葛蘭素史克制藥公司研發。但是，由于Sotrovimab療法對BA.2子變體作用不大，美國FDA 4月5日表示Sotrovimab不再被授權在美國用于新冠治療。

（3）瑞德西韋（Remdesivir），又稱“人民的希望”，這是一種抗病毒藥物。真實世界分析顯示，它可以顯著降低新冠患者的病死率。研究顯示，瑞德西韋3天療程可以將伴高危風險的輕中癥新冠肺炎患者的住院或死亡的風險降低87%。

（4）莫努匹韋（Molnupiravir），這是一種抗病毒藥物，由美國默沙東公司研發。它的中期報告顯示了極高的有效性，但終期報告卻顯示，與安慰劑相比，其降低住院或死亡的風險僅為30%。

輝瑞公布并向FDA申報的利托那韋數據發表在《新英格蘭醫學雜志》[18]，目前利托那韋是唯一可以降低病毒載量的小分子抗病毒藥，四大特征支持其更接近“特效藥”：①治療5天，相比對照組，可將病毒載量降低約7.38倍，效果非常顯著。②出現癥狀后3天內給予治療，新冠患者住院或全因死亡比例降低89%；如果出現癥狀后5天內治療，則降低88%。③能降低非高危、未接種疫苗，或者高危已接種疫苗的新冠患者的住院或死亡比例。與安慰劑組相比，其降低非高危未接種疫苗和高危已接種疫苗者的新冠患者的住院或死亡比例達70%，且治療組無患者死亡。④體外實驗顯示，能有效抑制奧密克戎的3CL蛋白酶，提示其有潛力保持對奧密克戎的強大抗病毒活性，且除了極高的療效，其還顯示非常安全。在針對其臨床試驗的不良事件觀察中，治療組和對照組出現的不良事件相當，且大部分是輕度的。2022年2月11日，中國國家藥品監督管理局附條件批準了輝瑞的新冠病毒肺炎口服治療藥物利托那韋，用于治療成人伴有進展為重癥高風險因素的輕至中度新冠病毒肺炎患者。

《自然》報道了中國科學院生物物理所王祥喜研究組從3劑滅活病毒疫苗接種者體內分篩出的一組廣泛的超強抗體，其對奧密克戎具有良好的中和活性[19]。他們從接種三劑疫苗的受試者中應用單個B細胞方法分離出323個單克隆中和抗體，其中一半能識別RBD，23個可以中和多種VOC突變株，包括對奧密克戎具有良好的中和活性。研究進一步解析了奧密克戎S蛋白和5種上述中和抗體的復合物結構，發現了一個關鍵的病毒對抗體的逃逸位點G446S，這個突變可以與RBD“右肩”結合，改變局部構象，使抗體-RBD交界面產生更大的結合阻力。這項研究對于了解疫苗接種的有效性具有重要價值，從3劑疫苗接種者體內分離的單抗具有良好活性，具有高度的成藥價值。更重要的是，這些廣泛超強抗體揭示的基本表位是泛冠狀病毒疫苗的良好靶標。

《自然》預印本數據庫報道了來自法國巴斯德研究所關于奧密克戎重組變體XD，即德爾塔—奧密克戎重組亞型病毒學特征的研究。研究顯示這一毒株免疫逃逸特征為，奧密克戎 BA.1在hACE2小鼠中與ACE2的結合更像德爾塔。除了XA、XB、XC，從XD開始一直到XS的所有亞型都是奧密克戎的重組血清型，即由奧密克戎與其他血清型或奧密克戎的亞型之間形成。這提示奧密克戎的超感染比其他突變株要普遍得多。在傳染病學中，如果一個患者在感染一種病原體后痊愈，而后又發生該病原體的從頭感染，被稱為重復感染。而如果感染尚在進行中，同一種病原體再度侵襲而引起感染，稱為超感染，超感染是許多病毒發生重組形成新病毒亞型的機制。奧密克戎易形成超感染，原因這在于其特殊的RBD和S蛋白結構，它們使其他流行毒株感染后的中和抗體不能有效中和奧密克戎，更易于發生超感染。但是新冠病毒的S蛋白是決定其傳播能力和感染細胞能力的主要蛋白，因此，攜帶BA.2 S蛋白的重組型具有絕對的傳播優勢。

《冷泉港醫學展望》發表了一篇關于新型冠狀病毒進化方向和病毒適應性變化的綜述文章[20]。在新冠病毒內部，根據S蛋白突變，它進化出了具有顯著譜系特征的各種突變株，尤其是奧密克戎 BA.2，由于S蛋白的氨基酸突變密集，其在新冠病毒內的譜系中非常獨特。突變株的形成主要是通過氨基酸突變，而不是抗原重組導致的，也就是說新冠病毒具有流感病毒抗原漂移的特性，即新冠病毒會發生持續的突變。新的突變株如果要存活在宿主體內，那么就需要在傳播能力、致病能力和免疫逃逸之間建立的適應性。奧密克戎傳播能力、免疫逃逸能力都極強，但適應性的代價是致病性減弱。然而即使病毒突變再頻繁，S蛋白總體而言也趨于保守，因此基于S蛋白全長的已有疫苗3次或以上接種，仍能提供人類預防重癥的保護。

《自然》新聞專題指出新冠病毒很可能會引起不同規模的爆發和流行病，就像流感和大多數其他常見的呼吸道感染一樣。新冠病毒將有希望走上麻疹之路。感染或疫苗接種提供終生保護，病毒主要在新生兒的基礎上傳播。也有觀點認為新冠病毒很可能與呼吸道合胞病毒的病原體相似，大多數人在出生后的頭兩年就會被感染，在疫苗的幫助下，它本質上會變成一種兒童病毒。如果逐漸演變成更緩慢地逃避免疫，它可能會變得類似于乙型流感病毒，對比甲型流感病毒，這種病毒的變化速度較慢，傳播主要由免疫力較低的兒童感染驅動。新冠病毒對免疫反應的進化速度也將決定多久需要更新一次疫苗。新冠病毒的進化速度比季節性冠狀病毒快得多，甚至超過甲型流感病毒。

奧密克戎較德爾塔突變株危害降低。新冠肺炎由流行病轉為地方病是人類和自然相互作用的結果。通過高活性藥物和非藥物公共衛生干預使新冠危害持續降低，是目前人類應對這一傳染病的寶貴經驗。在過去的三年中，藥物開發、生物技術和臨床診治逐步使新冠肺炎低害化。

我們見證著自然和科學的力量。

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關鍵詞：新冠病毒 奧密克戎 研究進展 ■