氟雷拉納合成工藝研究

劉安昌，姚明秋，徐勛鵬，徐嬰蘭

（武漢工程大學(xué)化工與制藥學(xué)院，武漢 430074）

圖1 氟雷拉納結(jié)構(gòu)式

氟雷拉納的合成主要由中間體4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫異唑-3-基)-2-甲基苯甲酸（中間體Ⅰ）和2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺（中間體Ⅱ）反應(yīng)得到[2-3]，其合成路線見(jiàn)圖2。

圖2 氟雷拉納的合成路線

其中，中間體Ⅰ主要有以下2種合成路線：

路線一：以4-溴-3-甲基苯甲酸為原料，酯化后，經(jīng)四氫鋁鋰還原得到4-溴-3-甲基苯甲醇，然后經(jīng)二氧化錳氧化，鹽酸羥胺成肟得4-溴-3-甲基苯甲醛肟；經(jīng)次氯酸氯化得到4-溴-α-氯-3-甲基苯甲醛肟，然后與1,3-二氯-5-[1-(三氟甲基)乙烯基]苯成環(huán)得到3-(4-溴-3-甲基苯基)-5-(3,5-二氯苯基)-4,5-二氫-5-三氟甲基異唑；在醋酸鈀的催化下，繼續(xù)與一氧化碳反應(yīng)得到目的產(chǎn)物中間體Ⅰ[4-5]（圖3），該路線原料1,3-二氯-5-[1-(三氟甲基)乙烯基]苯不易得，且用到昂貴試劑四氫鋁鋰和醋酸鈀，難于工業(yè)化。

圖3 中間體Ⅰ合成路線一

路線二：以2-氟甲苯為起始原料，經(jīng)乙酰化，氰基取代，水解得到4-乙酰基-2-甲基苯甲酸，然后在三乙胺的作用下，與3',5'-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮經(jīng)縮合，脫水，環(huán)化得到中間體Ⅰ[6]。該路線原料易得，價(jià)格便宜適用于工業(yè)化。其合成路線如圖4。

圖4 中間體Ⅰ合成路線二

中間體Ⅱ也有2條合成路線：

路線一：三氟乙胺在碳酸鉀的作用下與2-氯乙酰氯反應(yīng)得到2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺，然后在甲醇鈉的作用下與鄰苯二甲酰亞胺反應(yīng)，最后與水合肼胺解得到目標(biāo)產(chǎn)物中間體Ⅱ[7]（圖5）。該路線產(chǎn)生大量廢固體1,4-酞嗪二酮，不易處理。

圖5 中間體Ⅱ合成路線一

路線二：以甘氨酸為原料，在NaOH作用下，與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)生成2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸，然后在N,N-羰基二咪唑和4-二甲胺吡啶的催化下，與三氟乙胺反應(yīng)，然后充入氯化氫，得到中間體Ⅱ[8-9]。反應(yīng)式如圖6。

圖6 中間體Ⅱ合成路線二

綜上所述，我們采用2-氟甲苯為起始原料合成中間體Ⅰ；以甘氨酸為原料，制得中間體Ⅱ鹽酸鹽，最終2中間體經(jīng)酰胺化合成目標(biāo)產(chǎn)物氟雷拉納。

1 試驗(yàn)部分

1.1 試劑和儀器

2-氟-甲苯（純度≥99.0%），上海麥克林生化科技有限公司；3',5'-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮，上海升得科技有限公司；甘氨酸（純度≥99.0%），上海笛柏生物科技有限公司；二碳酸二叔丁酯（純度99.0%），畢得醫(yī)藥科技有限公司；羥胺50%水溶液，上海羅恩試劑有限公司；三氟乙胺（純度98%），上海恩氟佳科技有限公司；四丁基溴化銨（純度98%）、疊氮磷酸二甲苯（純度98%）、二氯甲烷（分析純）、乙酸乙酯（分析純），武漢格奧化學(xué)技術(shù)有限公司；三乙胺、N,N-二甲酰胺、濃硫酸、三氯化鋁，均為分析純，國(guó)藥基團(tuán)化學(xué)試劑有限公司。

Bruker DPX-400 型超導(dǎo)核磁共振儀，瑞士Bruker公司；熔點(diǎn)用RY-1數(shù)字熔點(diǎn)儀,天津市天分分析儀器廠。

1.2 合成步驟

1.2.1 1-(4-氟-3-甲基-苯基)-乙酮（化合物1）的合成

在裝有攪拌器和溫度計(jì)的500 mL反應(yīng)瓶中，加入200 mL二氯甲烷，78.1 g（0.71 mol）2-氟甲苯，142.2 g（1.06 mol）無(wú)水三氯化鋁，冷卻至5～10℃，滴加60.9 g（0.78 mol）乙酰氯，滴完后繼續(xù)反應(yīng)3～5 h。將反應(yīng)液倒入800 g冰和100 mL水中，分層，水相用400 mL二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，然后用400 mL水洗滌2次，濃縮得107.7 g液體，減壓蒸餾，收集98～100℃餾分94 g，收率為87%。

1.2.2 1-(4-氰基-3-甲基-苯基)-乙酮（化合物2）的合成

在裝有攪拌器和溫度計(jì)的500 mL反應(yīng)瓶中，加入45.6 g（0.3 mol）化合物1，150 mL N,N-二甲酰胺和18.4 g（0.375 mol）氰化鈉，升溫至120℃，反應(yīng)10 h。加入200 mL水和100 mL二氯甲烷，攪拌分層，水層用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層，用水洗，濃縮得47 g黃色固體化合物2，收率為98%。

1.2.3 4-乙酰-2-甲基-苯甲酸（化合物3）的合成

將31.8 g（0.2 mol）化合物2溶于150 mL冰乙酸和20 mL水中，緩慢加入80 mL濃硫酸，加熱至100～105℃，回流反應(yīng)5 h。冷卻至室溫后，用10%氫氧化鈉溶液調(diào)pH至1～2，用乙酸乙酯萃取，然后水洗至中性，濃縮得淡黃色固體化合物3 28.19g，收率為79%。

1.2.4 4-(3-(3,5-二氯苯基)-4,4,4-三氟-3-羥基丁酰基)-2-甲基苯甲酸三乙胺鹽（化合物4）的合成

將17.8 g（0.1 mol）化合物3、26.7 g（0.11 mol）1-(3,5-二氯苯基)三氟乙酮、150 mL醋酸乙酯和11.1 g（0.1 mol）三乙胺加入250 mL的反應(yīng)瓶中，于50℃下攪拌20 h。冷卻至25℃，加入150 mL乙酸乙酯，用HCl調(diào)pH值至1～2，分出有機(jī)層，水層用60 mL乙酸乙酯萃取2次，合并有機(jī)相，用60 mL水洗2次，濃縮得稠狀固體47.5 g，加入環(huán)己烷結(jié)晶，過(guò)濾干燥得黃色固體化合物4 30 g，收率為71%。熔點(diǎn)：116～119℃。

1.2.5 中間體Ⅰ的合成

將10.14 g（0.091 mol）化合物4、0.35 g（0.003 mol）4,4-二甲氨基吡啶、60 mL甲苯加入250 mL的反應(yīng)瓶中，于50℃下滴加5.0 g（0.049 mol）乙酸酐攪拌10 h。冷卻，加入50 mL甲苯，用HCl調(diào)pH值至1～2，分出有機(jī)層，水層用50 mL甲苯萃取，合并有機(jī)相，用60 mL水洗2次，濃縮得稠狀固體8.1 g，加入正己烷攪拌均勻，結(jié)晶，過(guò)濾干燥得黃色固體中間體Ⅰ5.4 g，收率為70.7%。

1.2.6 2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸（化合物5）的合成

在裝有攪拌器和溫度計(jì)的500 mL反應(yīng)瓶中,加入200 mL水和200 mL二氧六環(huán)，冷卻至5～10℃，加入37.5 g（0.5 mol）甘氨酸和30 g（0.75 mol）氫氧化鈉，攪拌溶解后在5～10℃下滴加120 g（0.55 mol）二碳酸二叔丁酯，滴加完畢，升至室溫，繼續(xù)攪拌10 h。減壓蒸出溶劑二氧六環(huán)，加入400 mL水和適量冰塊，用HCl調(diào)pH值至1～2，用200 mL乙酸乙酯萃取2次，水相用500 mL乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，有機(jī)相用50 mL水洗2次至中性，無(wú)水硫酸鈉干燥濃縮，得70 g白色固體化合物5，收率為80%。

1.2.7 2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺鹽酸鹽（中間體Ⅱ鹽酸鹽）的合成

在裝有攪拌器和溫度計(jì)的500 mL反應(yīng)瓶中,加入17.5 g（0.1 mol）2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸和100 mL乙酸乙酯，然后加入16.2 g（0.1 mol）N,N-羰基二咪唑，冷卻至0～5℃，滴加10.4 g（0.105 mol）三氟乙胺，滴加完畢，升至室溫，繼續(xù)攪拌6 h。加入100 mL乙酸乙酯，緩慢加入10～20 mL鹽酸，有分層，有機(jī)層水洗至中性，充入干燥氯化氫氣體，過(guò)濾得白色固體18 g，收率為71%。

1.2.8 氟雷拉納的合成

稱取6.27 g（0.015 mol）中間體Ⅰ于100 mL圓底燒瓶，加入100 mL二氯甲烷溶解，加入4.12 g（0.015 mol）疊氮磷酸二苯酯（DPPA），冰浴控溫在5℃，冰浴下緩慢滴加3.3 g（0.03 mol）三乙胺，該溫度下反應(yīng)1 h。將反應(yīng)液移至室溫反應(yīng)，分批加入2.8 g（0.015 mol）中間體Ⅱ鹽酸鹽，繼續(xù)反應(yīng)12 h。TLC檢測(cè)反應(yīng)完全后，加入蒸餾水繼續(xù)攪拌，用30 mL乙酸乙酯萃取3次，合并有機(jī)相，分別用20 mL蒸餾水洗滌3次、20 mL飽和食鹽水洗滌2次，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮濾液，得7.2 g白色固體氟雷拉納，收率為86.7%。1H NMR（CDCl3，300 MHz），δ：7.4-7.55（m，6H）、6.69-6.85（m，2H）、4.20（d，J=5.7 Hz，2H）、4.08（d，J=17.1 Hz，1H）、3.96（m，2H）、3.71（d，J=17.1 Hz，1H）、2.47（s，3H）。

2 結(jié)論

本研究以2-氟甲苯為起始原料，經(jīng)乙酰氯酰化，氰化鈉氰基取代和硫酸水解得到4-乙酰基-2-甲基苯甲酸，然后與3',5'-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮經(jīng)縮合，脫水，環(huán)化得到中間體Ⅰ；以甘氨酸為原料，在堿NaOH作用下，與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)生成2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸，然后在N,N-羰基二咪唑和4-二甲胺吡啶的催化下，與三氟乙胺反應(yīng)，隨后充入氯化氫，得到中間體Ⅱ鹽酸鹽。在疊氮磷酸二苯酯（DPPA）的催化下，中間體Ⅰ與中間體Ⅱ鹽酸鹽反應(yīng)得到目的產(chǎn)物氟雷拉納。該路線原料易得，價(jià)格便宜，產(chǎn)率較高，達(dá)86.7%，適用于工業(yè)化合成氟雷拉納。