自采樣人乳頭瘤病毒DNA檢測(cè)篩查宮頸癌的應(yīng)用價(jià)值

彭鱗鈺，韓麗萍，張妍，常淑珍，周海燕

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科，河南 鄭州 450052)

宮頸癌是女性生殖系統(tǒng)中最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一, 2018年據(jù)全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)報(bào)告全球有56847例新增病例及311365例死亡病例[1]。高危人乳頭瘤病毒(high-risk human papillomavirus，HR-HPV)感染是發(fā)生宮頸癌的高危因素，因此HPV檢測(cè)在宮頸癌篩查中的運(yùn)用愈發(fā)受到重視[2]。與欠發(fā)達(dá)國(guó)家相比，發(fā)達(dá)國(guó)家的宮頸癌發(fā)病率相對(duì)較低，約85%的宮頸癌病例發(fā)生在欠發(fā)達(dá)國(guó)家[3]。這種區(qū)域差異可以用宮頸癌篩查和一級(jí)預(yù)防普及程度不同來(lái)解釋。大多數(shù)宮頸癌病例發(fā)生在從未接受過(guò)子宮頸癌篩查或沒(méi)有參加常規(guī)篩查的婦女中，而對(duì)陰道自采樣進(jìn)行HPV DNA檢測(cè)可能是增加未參加常規(guī)篩查的婦女獲得宮頸癌篩查的一種方法[4]。為了評(píng)估自采樣HPV DNA檢測(cè)是否可以改善宮頸癌篩查效率，本研究通過(guò)對(duì)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科門(mén)診就診的108例女性進(jìn)行自采樣和醫(yī)采樣HPV DNA檢測(cè)，同時(shí)以線上調(diào)查問(wèn)卷形式，探討自采樣HPV DNA檢測(cè)在宮頸癌篩查中的應(yīng)用價(jià)值及大眾對(duì)自采樣HPV DNA檢測(cè)的認(rèn)知與感受。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源對(duì)2021年9月至2021年12月就診于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科門(mén)診的108例女性進(jìn)行陰道自采樣和醫(yī)采樣HPV DNA檢測(cè)，醫(yī)采樣宮頸液基細(xì)胞學(xué)(thinprep cytologic test，TCT)檢測(cè)的宮頸癌篩查。同時(shí)發(fā)放線上調(diào)查問(wèn)卷，收集對(duì)陰道自采樣宮頸癌篩查方法的認(rèn)知及感受。所有受試者均在理解研究程序，且自愿參與的前提下滿足：1)同時(shí)2次取樣的條件，且能夠自行取樣；2)年齡21～69周歲，有性生活；3)采樣前3天無(wú)性生活、陰道灌洗和用藥等行為；4)未做過(guò)宮頸手術(shù)，無(wú)盆腔放療史，非妊娠女性；5)接診醫(yī)師偏移選擇可疑病變患者。本研究獲得鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有參與篩查者均對(duì)本研究知情并簽署知情同意書(shū)。

1.2 標(biāo)本采集入組患者拿到自采樣試劑盒后根據(jù)采樣說(shuō)明書(shū)、視頻介紹或聽(tīng)講解后自行采集宮頸脫落細(xì)胞樣本，放入自采樣樣本保存液中并交給自采樣樣本收集處或人員。隨后進(jìn)行常規(guī)醫(yī)生取樣宮頸脫落細(xì)胞及網(wǎng)上填寫(xiě)自采樣檢測(cè)認(rèn)知調(diào)查表后結(jié)束樣本收集流程。

1.3 檢測(cè)方法HPV DNA檢測(cè)分別采用諾森醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)公司的HPV DNA分型基因自采樣檢測(cè)試劑盒(自采樣)和碩世生物的21分型檢測(cè)試劑盒(醫(yī)采樣)，嚴(yán)格依據(jù)說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作和結(jié)果判讀。TCT結(jié)果是采用液基薄層細(xì)胞檢測(cè)系統(tǒng)按照Bethesda系統(tǒng)分類法進(jìn)行細(xì)胞學(xué)診斷。

1.4 陰道鏡檢查和組織病理學(xué)檢查對(duì)高危型HPV檢測(cè)陽(yáng)性和(或)TCT異常(意義未明的不典型鱗狀細(xì)胞及以上)患者轉(zhuǎn)診陰道鏡檢查，對(duì)可疑病變進(jìn)行活檢，有宮頸管搔刮術(shù)指征者行宮頸管搔刮術(shù)；無(wú)可疑病變則行四點(diǎn)活檢。病理組織由我院3名有經(jīng)驗(yàn)的病理醫(yī)師參照2014年WHO病理分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 22.0分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料用百分?jǐn)?shù)或構(gòu)成比表示，分析2種診斷方法進(jìn)行敏感性、特異性、Kappa一致性檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 自采樣與醫(yī)采樣在HPV DNA 檢測(cè)的一致性分析108例陰道自采樣本中合格樣本數(shù)為100例，因檢測(cè)信息不完整剔除8例，合格率為92.59%。經(jīng)Kappa一致性分析，HPV DNA醫(yī)采樣和自采樣檢測(cè)結(jié)果一致性較好(Kappa=0.819，P<0.001)，陽(yáng)性符合率91.11%，陰性符合率90.91%，總符合率91.00%。根據(jù)型別將HPV DNA檢測(cè)分為高危型HPV 16/18和HPV其他型別組，分別分析這2組中自采樣和醫(yī)采樣HPV DNA檢測(cè)的一致性。結(jié)果表明，高危型HPV 16/18型檢測(cè)中自采樣和醫(yī)采樣檢測(cè)結(jié)果一致性最好(Kappa=0.818，P<0.001)，陽(yáng)性符合率94.74%，陰性符合率90.91%，總符合率98.00%，與先前其他研究結(jié)果一致。其他型別組檢測(cè)一致性一般(Kappa=0.729，P<0.001)，陽(yáng)性符合率90.00%，陰性符合率87.14%，總符合率88.00%，這可能與自采樣和醫(yī)采樣HPV DNA檢測(cè)方法中的型別數(shù)量和種類有關(guān)。本研究中自采樣HPV DNA陽(yáng)性而醫(yī)采樣陰性的樣本共5例，其中4例是因?yàn)獒t(yī)采樣HPV DNA中無(wú)自采HPV DNA檢測(cè)中的對(duì)應(yīng)型別而呈現(xiàn)陰性結(jié)果。見(jiàn)表1、2。

表1 自采樣和醫(yī)采樣HPV DNA檢測(cè)結(jié)果統(tǒng)計(jì)表 n

表2 自采樣和醫(yī)采樣中HPV DNA檢測(cè)的一致性分析

2.2 自采樣和醫(yī)采樣的臨床效能分析本研究中共24 例受試者進(jìn)行了組織病理學(xué)診斷。病理活檢確診為陽(yáng)性的有16例：其中低級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變3例，高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變7例，宮頸癌6例，其余8例為宮頸炎。自采樣HPV DNA、醫(yī)采樣HPV DNA、醫(yī)采樣TCT 3種篩查方法檢測(cè)低級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變以上的敏感性：醫(yī)采HPV DNA檢測(cè)最高(93.75%)，自采HPV DNA檢測(cè)次之(81.25%)，TCT檢測(cè)最低(75.00%)。自采樣HPV DNA檢出陽(yáng)性率低于醫(yī)采樣HPV DNA可能與兩者采集樣本的位置不同有關(guān)。見(jiàn)表3。

表3 自采樣和醫(yī)采樣在不同宮頸病理中的陽(yáng)性率分析

2.3 108例女性受試者對(duì)自采樣HPV DNA取樣方法的認(rèn)知及態(tài)度本研究中，108例自采樣HPV DNA篩查女性受試者自愿以線上形式填報(bào)了自采樣檢測(cè)認(rèn)知調(diào)查表，年齡(42.11+11.40)歲。學(xué)歷：初中及以下41例,高中及中專40例，本科以上27例。女性對(duì)自采樣檢測(cè)方法的意愿及態(tài)度分析結(jié)果顯示，近一半女性表示了解宮頸癌檢測(cè)的途徑來(lái)源于醫(yī)師或護(hù)士的推薦(43.52%)；對(duì)自采樣篩查沒(méi)有顧慮(49.07%)；且認(rèn)為自采樣篩查過(guò)程方便(40.74%)、易用性強(qiáng)(39.81%)；絕大部分女性對(duì)自采樣的期望地點(diǎn)為醫(yī)院(85.19%),認(rèn)為自采樣的體驗(yàn)易操作且舒適(87.04%)；愿意為自取樣支付費(fèi)用為<50元(65.74%)。見(jiàn)表4。

表4 自愿參與自采樣HPV DNA檢測(cè)女性認(rèn)知調(diào)查情況

3 討論

近年來(lái)宮頸癌發(fā)病逐漸趨于年輕化。在許多發(fā)達(dá)國(guó)家，宮頸癌篩查項(xiàng)目已經(jīng)大大降低了宮頸癌的發(fā)生率與病死率[5]。但是，目前我國(guó)總體人群宮頸癌篩查率相對(duì)較低，2010年，全國(guó)平均篩查率為29.1%，東部經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)約為31.3%，農(nóng)村約為16.9%[6]。我國(guó)宮頸癌防治形勢(shì)還很?chē)?yán)峻，宮頸癌篩查面臨的主要問(wèn)題是覆蓋率不足。自采樣HPV DNA檢測(cè)，允許女性在自己舒適方便的地方進(jìn)行檢查，無(wú)需醫(yī)生的幫助，滿足了省時(shí)省力、私密性等的需求，同時(shí)方便覆蓋條件受限的偏遠(yuǎn)鄉(xiāng)村。因此，自采樣HPV DNA在提高我國(guó)宮頸癌篩查的覆蓋率和參與率方面具有很大的潛力[7-12]。

本研究關(guān)于自采樣和醫(yī)采樣檢測(cè)結(jié)果一致性分析中，HPV DNA檢測(cè)一致性較好(Kappa=0.819，P<0.001)，總符合率91.00%。與國(guó)內(nèi)研究[13]結(jié)果相似，在1 920例女性的HPV檢測(cè)數(shù)據(jù)中，自采樣與醫(yī)采樣的總體一致率為95.1%，Kappa值為0.74，表明HPV DNA檢測(cè)在自采樣和醫(yī)采樣中一致性較好。而本研究中HPV 16/18型一致性分析(Kappa=0.818，P<0.001)相比其他型別檢測(cè)(Kappa=0.729，P<0.001)較好，兩者一致性分析略有差異，可能是由于自采樣與醫(yī)采樣所用HPV DNA檢測(cè)方法不同所致。例如，國(guó)內(nèi)一項(xiàng)關(guān)于不同HPV DNA檢測(cè)方法的一致性分析結(jié)果表明，cobas與care HPV等2種檢測(cè)方法的Kappa值分別為0.65(醫(yī)采樣)和0.54(自采樣)[14]。但是總體HPV DNA檢測(cè)、HPV 16/18型和其他型別檢測(cè)在自采樣和醫(yī)采樣中一致性分析均較好，與既往研究相符[15-16]，進(jìn)一步支持了將自采樣HPV DNA檢測(cè)納入宮頸癌篩查計(jì)劃的可行性。

在自采樣和醫(yī)采樣的篩查方法診斷效能比較分析中，自采樣HPV DNA檢測(cè)的敏感性與醫(yī)生采樣敏感性相差不大(81.25%和93.75%)。限于本次參與分析的數(shù)量?jī)H24例、醫(yī)采樣和自采所用的HPV DNA檢測(cè)產(chǎn)品不同、醫(yī)采樣和自采樣檢測(cè)的HPV型別種類不一樣以及受試者對(duì)采集過(guò)程不熟悉等原因，本次結(jié)果具有較大的偏倚，未作詳細(xì)分析，但總體趨勢(shì)與既往一些研究一致。Arbyn等[17]關(guān)于HPV DNA檢測(cè)自采樣臨床準(zhǔn)確性meta分析中，選擇從1990年到2013年的36項(xiàng)研究，包括來(lái)自154 556例女性，報(bào)告顯示自采樣HPV DNA檢測(cè)的敏感性低于醫(yī)采樣。同時(shí)，也有一些研究表明自采樣HPV DNA檢測(cè)跟醫(yī)采樣HPV DNA檢測(cè)具有相似或更好的敏感性。該研究[17]還表明，基于GP5+/6+PCR HPV檢測(cè)的自采樣可以達(dá)到與醫(yī)采樣相似的敏感性和特異性。國(guó)內(nèi)祁軍等[18]在對(duì)比自采樣與醫(yī)采樣方法進(jìn)行HPV DNA檢測(cè)的研究結(jié)果證明，自采樣在HPV篩查過(guò)程中甚至比醫(yī)采樣檢測(cè)效果更好。因此，關(guān)于HPV DNA自采樣檢測(cè)用于宮頸癌篩查的臨床性能需要進(jìn)一步大樣本、更嚴(yán)謹(jǐn)設(shè)計(jì)的臨床研究驗(yàn)證。

本研究在108例女性對(duì)HPV自采樣取樣方法的認(rèn)知調(diào)查分析中發(fā)現(xiàn)，HPV自取樣檢測(cè)基本上是被接受的，但是對(duì)自取樣檢測(cè)存在顧慮的女性占51.93%,其中取樣是否安全占20.37%，取樣操作難度占18.52%。為了減少女性的顧慮及增加自采樣的參與度和宮頸病變的檢出率，我們需要提高公眾對(duì)宮頸癌篩查的認(rèn)識(shí)，普及自采樣HPV DNA檢測(cè)相關(guān)知識(shí)。且研究報(bào)道由于各地經(jīng)濟(jì)發(fā)展不平衡，我國(guó)農(nóng)村地區(qū)宮頸癌篩查也適合走多元化之路[19]。一項(xiàng)國(guó)外的研究[20]證實(shí)，參與者接受宣傳教育可使自采樣的可接受性提高。盡管自采樣對(duì)國(guó)內(nèi)女性來(lái)說(shuō)是一種新的宮頸癌篩查方法，但是通過(guò)宣傳教育有助于她們更廣泛地接受自采樣HPV DNA檢測(cè)，進(jìn)一步推動(dòng)宮頸癌篩查自采樣HPV DNA檢測(cè)模式的建立。

綜上所述，本研究中HPV DNA檢測(cè)在自采樣和醫(yī)采樣中一致性較好，大部分女性對(duì)自采樣HPV DNA有更為積極的態(tài)度。為提高我國(guó)宮頸癌篩查率，在評(píng)估可行性、人群依從性和成本后，可以考慮自采樣檢測(cè)作為宮頸癌篩查的額外選擇。