奧希替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效及其對(duì)血清癌胚抗原和細(xì)胞角蛋白19片段水平的影響

張明明，趙云龍，許新舉

(1.焦作市第二人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，河南 焦作 454150；2.焦作市第二人民醫(yī)院病理科，河南 焦作 454150)

非小細(xì)胞肺癌(non-small cell carcinoma，NSCLC)屬于肺癌中的一種，其癌細(xì)胞生長(zhǎng)分裂較慢，擴(kuò)散轉(zhuǎn)移較晚，非小細(xì)胞癌約占肺癌中樞的80 %～85 %[1]。培美曲塞聯(lián)合順鉑進(jìn)行治療，培美曲塞會(huì)導(dǎo)致患者體內(nèi)葉酸缺乏出現(xiàn)不良反應(yīng)，順鉑對(duì)胃腸功能也有限制，故治療效果欠佳。本文研究選擇奧希替尼進(jìn)行治療，能有效阻斷同緣二聚體的形成，抑制ATP酶激活，治療效果確切。本文旨在研究奧希替尼治療晚期NSCLC的療效及其對(duì)血清腫瘤標(biāo)志物水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取焦作市第二人民醫(yī)院2018年10月至2020年5月期間收治的103例晚期NSCLC患者作為研究對(duì)象，用隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。對(duì)照組51例：男25例，女26例；年齡(63.49±4.76)歲；吸煙患者27例，非吸煙患者24例。觀察組52例：男26例，女26例；年齡(64.25±4.33)歲；吸煙患者28例，非吸煙患者24例。2組患者的性別、年齡以及吸煙狀況(P>0.05)，具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)確診為晚期NSCLC患者[2]；2)患者或其家屬簽署知情同意書(shū)；3)預(yù)期生存期超過(guò)3個(gè)月者。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)非原發(fā)性肺部腫瘤；2)心、肝等重要臟器損傷或功能障礙；3)脊髓功能障礙者。

1.2 治療方法

1.2.1 對(duì)照組 給予培美曲塞(齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20060672，規(guī)格200 mg/支)+順鉑(云南植物藥物有效公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H53021741，規(guī)格6 mL：30 mg)常規(guī)化療。培美曲塞第1天給予500 mg/m2靜脈滴注10 min以上，7 d為1個(gè)周期，在每個(gè)周期的第1～5 d進(jìn)行順鉑給藥，劑量為75 mg/m2，靜脈滴注時(shí)間>2 h。共治療5個(gè)周期，并定期隨訪復(fù)查。

1.2.2 觀察組給予奧希替尼(英國(guó)AstraZeneca公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20180027，規(guī)格為40 mg)，每天1次，80 mg/次，直至疾病發(fā)展或出現(xiàn)無(wú)法耐受的毒性。若漏服藥物，應(yīng)及時(shí)補(bǔ)服，除非下次服藥時(shí)間在12 h之內(nèi)。每天相同時(shí)間服用，進(jìn)餐或空腹服用均可。若需減量，應(yīng)將劑量減至40 mg，每天1次。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效 通過(guò)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST 1.1版觀察2組患者治療后的臨床療效。完全緩解(complete response，CR)為腫瘤病灶完全消失；部分緩解(partial response，PR)為腫瘤病灶半徑減小≥30%；疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)為腫瘤病灶無(wú)進(jìn)展；疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)為腫瘤病灶半徑增加≥20%。疾病控制率(disease control rate，DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100 %。DCR越高說(shuō)明針對(duì)患者的治療方案越完善，DCR越低說(shuō)明針對(duì)患者的治療方案越差。

1.3.2 血清腫瘤標(biāo)志物 觀察2組患者治療前后，血清癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、細(xì)胞角蛋白19片段(cytokeratin 19 fragment，Cyfra 21-1)水平變化情況。其中CEA正常值為<5.0 ng/mL、Cyfra 21-1正常值為0.1～3.3 ng/mL，數(shù)值異常可輔助診斷惡性腫瘤[3]。

1.3.3 生活質(zhì)量評(píng)分 2組患者治療前后使用EORTC QLQ-C30 version 3進(jìn)行評(píng)分，共30項(xiàng)條目，其中條目29、30分為7個(gè)等級(jí)，分值為1～7分，其他條目均為4個(gè)等級(jí)，分值為1～4，滿分為126分，分值越高說(shuō)明患者嚴(yán)重程度越高。

1.3.4 安全性評(píng)價(jià) 觀察2組患者治療后出現(xiàn)的甲溝炎、消化道反應(yīng)、貧血，Q-T間期延長(zhǎng)及間質(zhì)性肺炎，總發(fā)生率越高說(shuō)明患者的治療方案越差，總發(fā)生率越低說(shuō)明患者治療方案越佳。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較觀察組治療后疾病控制率為86.53%，優(yōu)于對(duì)照組的68.62%(χ2=4.763，P=0.029)。見(jiàn)表1。

表1 2組臨床療效比較 n(%)

2.2 2組血清腫瘤標(biāo)志物比較觀察組和對(duì)照組患者治療后血清CEA和Cyfra21-1水平均低于同組治療前(觀察組：t=8.938，P<0.001；t=9.523，P<0.001；對(duì)照組：t=5.616，P<0.001；t=4.851，P<0.001)；治療后，觀察組患者血清CEA和Cyfra21-1水平均低于對(duì)照組(t=3.406，P=0.001；t=6.450，P<0.001)。見(jiàn)表2。

表2 2組血清腫瘤標(biāo)志物比較

2.3 2組生活質(zhì)量評(píng)分比較觀察組和對(duì)照組患者治療后QLQ-C30評(píng)分均低于同組治療前(觀察組：t=306.367，P<0.001；對(duì)照組：t=230.778，P<0.001)；治療后，觀察組患者QLQ-C30評(píng)分低于對(duì)照組(t=32.576，P<0.001)。見(jiàn)表3。

表3 2組生活質(zhì)量評(píng)分比較 分

2.4 2組不良反應(yīng)比較觀察組和對(duì)照組患者治療后甲溝炎、消化道反應(yīng)、貧血、Q-T間期延長(zhǎng)和間質(zhì)性肺炎等不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.412，P=0.120；χ2=3.541，P=0.060；χ2=3.104，P=0.078；χ2=2.655，P=0.103；χ2=2.066，P=0.151)。見(jiàn)表4。

表4 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 n(%)

3 討論

肺癌是我國(guó)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，其中NSCLC約占肺癌總發(fā)病率的80%，肺癌患者男女之比越(3～5):1，但近年來(lái)女性肺癌的發(fā)病率也在明顯增加，并發(fā)年齡多在40歲以上。與不吸煙者比較，吸煙者發(fā)生肺癌的危險(xiǎn)性平均高9～10倍，重度吸煙者至少可達(dá)10～25倍[4-5]。長(zhǎng)期精神抑郁、情緒低落也有可能誘發(fā)基因突變導(dǎo)致NSCLC發(fā)生。培美曲塞與順鉑常規(guī)化療，能一定程度改善患者病情發(fā)展，但治療周期較長(zhǎng)。本文研究選擇奧西替尼進(jìn)行治療，能有效阻斷ATP酶活性，殺滅腫瘤細(xì)胞，改善效果顯著。奧西替尼治療晚期NSCLC能有效改善患者的臨床療效和血清CEA、Cyfra21-1水平。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后DCR明顯優(yōu)于對(duì)照組。原因如下：培美曲塞聯(lián)合順鉑，通過(guò)破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴性的正常代謝過(guò)程以及抑制細(xì)胞復(fù)制來(lái)限制腫瘤的生長(zhǎng)，但長(zhǎng)期化療藥物會(huì)使得患者體內(nèi)葉酸減少，治療效果不佳。選擇奧西替尼進(jìn)行治療，能有效抑制患者體內(nèi)細(xì)胞本身基因變異導(dǎo)致的生長(zhǎng)失控，阻斷患者ATP酶活性，有效抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)繁衍，治療效果顯著[6-7]。

本研究結(jié)果還顯示，治療后2組患者的血清CEA、Cyfra21-1水平均得到改善，其中觀察組改善狀況明顯優(yōu)于對(duì)照組。培美曲塞聯(lián)合順鉑進(jìn)行化療治療，能一定程度改善患者癥狀，但易產(chǎn)生藥物耐藥性，影響治療進(jìn)程。本文研究選擇奧西替尼進(jìn)行治療，針對(duì)藥物耐藥性的產(chǎn)生比培美曲塞聯(lián)合順鉑治療過(guò)程緩慢，能更有效抑制腫瘤細(xì)胞的增長(zhǎng)。有效阻斷表皮生長(zhǎng)因子受體的同源二聚體的形成，進(jìn)而阻斷ATP酶活性的激活，誘導(dǎo)皮生長(zhǎng)因子降解，有效改善腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)活性，使得血清腫瘤標(biāo)志物水平降低[8-10]。

本研究還發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組患者改善狀況明顯優(yōu)于對(duì)照組。培美曲塞聯(lián)合順鉑進(jìn)行化療治療，長(zhǎng)期用藥，會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、失眠等不良反應(yīng)使得患者生活質(zhì)量出現(xiàn)異常。本文研究選擇奧西替尼進(jìn)行治療，能有效延長(zhǎng)患者藥物的耐藥性產(chǎn)生，使得藥物針對(duì)癌細(xì)胞進(jìn)行抑制，改善患者病情惡化程度，使得患者睡眠等狀況改善，進(jìn)而促進(jìn)患者的生活質(zhì)量提高[11-13]。

本研究對(duì)不良反應(yīng)分析后發(fā)現(xiàn)，2組患者治療后甲溝炎、消化道反應(yīng)、貧血、Q-T間期延長(zhǎng)以及間質(zhì)性肺炎等不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。培美曲塞聯(lián)合順鉑進(jìn)行化療治療，能有效預(yù)防甲溝炎的產(chǎn)生，但針對(duì)消化道、貧血等癥狀均改善程度不大。本文研究選擇奧西替尼進(jìn)行治療，該藥物對(duì)患者的消化道等刺激較弱，能有效增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制作用，改善患者惡性腫瘤程度。并且?jiàn)W西替尼長(zhǎng)期服用對(duì)患者耐藥性比培美曲塞聯(lián)合順鉑產(chǎn)生耐藥性的時(shí)間長(zhǎng)，能更好抑制患者ATP酶活性，有效抑制腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散程度，改善治療后出現(xiàn)的不良反應(yīng)[14-16]。

綜上所述，奧西替尼就治療晚期NSCLC效果確切，能通過(guò)抑制ATP酶活性和腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)改善患者的癥狀，提高療效，改善血清CEA、Cyfra21-1水平，值得臨床推廣應(yīng)用。