皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤臨床分析

阮 航, 張 蕾, 趙天嬌, 魏一鳴, 李兆明

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，河南 鄭州 450052)

皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤(subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma，SPTCL)是一種罕見的外周T細胞淋巴瘤亞型，主要累及皮下脂肪組織。SPTCL在整體人群中的發(fā)病率低于0.2/10萬，主要臨床表現(xiàn)為孤立或多發(fā)的皮下結(jié)節(jié)或紅斑，好發(fā)于下肢及軀干，多數(shù)患者可出現(xiàn)發(fā)熱、肝脾腫大等全身癥狀[1-2]。該病發(fā)展至后期可合并噬血細胞綜合征(hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)，預(yù)后較差，需要臨床醫(yī)生及時診斷并治療。由于發(fā)病率低，目前有關(guān)SPTCL的大樣本臨床分析有限，我們對10例SPTCL患者的臨床資料進行回顧性分析，以提高人們對SPTCL的認識。

1 資料與方法

1.1 研究對象10例均為鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科于2015年1月至2020年12月間確診的SPTCL患者，病理診斷結(jié)果按WHO淋巴造血系統(tǒng)腫瘤分類。收集患者的臨床及生物學(xué)資料，包括年齡、性別、臨床癥狀、有無HLH、骨髓累及、病理結(jié)果、治療方案及治療反應(yīng)。

1.2 治療及隨訪10例患者均接受聯(lián)合化療，治療結(jié)束后通過CT或PET-CT評價療效，通過電話隨訪確認患者的生存情況。總生存期定義為從病理診斷之日起至因任何原因死亡或最后一次隨訪的時間。隨訪時間截止于2021年11月。通過電話隨訪詢問患者目前的治療和生存信息。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床特征10例SPTCL患者中，男5例，女5例，中位年齡為35.5(18～63)歲。其中年齡>60歲1例，年齡≤60歲9例，所有患者在確診SPTCL之前均無自身免疫性疾病病史。7例最初表現(xiàn)為多發(fā)皮下結(jié)節(jié)和(或)斑塊，2例表現(xiàn)為單發(fā)腫塊，1例表現(xiàn)為蜂窩組織炎樣皮膚損害。皮損受累部位以下肢(70%)和軀干(40%)多見，較少累及上肢(30%)及面部(20%)。除皮損外，1例(病例4)出現(xiàn)面部腫脹，1例(病例1)合并有右足水腫。5例就診時出現(xiàn)B癥狀(包括發(fā)熱、盜汗、體質(zhì)量減輕)，2例(病例1、3)復(fù)發(fā)時合并HLH。

影像學(xué)檢查顯示6例初診時有淋巴結(jié)腫大，3例伴有肝脾腫大。7例行PET-CT檢查，皮損處可見脂肪密度增高放射性分布濃聚，病變部位的最大SUV值3.2～9.2，其中1例(病例4)發(fā)現(xiàn)有肺部受累，1例(病例3)骨骼受累。1例(病例6)在初診時提示骨髓浸潤，病例3復(fù)發(fā)時淋巴瘤累及骨髓，骨髓液涂片可見吞噬細胞跡象。見表1。

2.2 病理及免疫組織化學(xué)結(jié)果10例均表現(xiàn)為皮下脂肪組織中非典型性淋巴細胞呈葉性或彌漫性脂膜炎樣浸潤，2例患者可觀察到真皮層有輕微淋巴細胞浸潤，未見表皮浸潤。1例表現(xiàn)為皮膚肉芽腫性炎，伴大量淋巴組織增生。所有患者都可見淋巴樣細胞傾向于包裹單個脂肪細胞形成花環(huán)樣外觀。浸潤的淋巴細胞小至中等大小，細胞核大，形狀不規(guī)則，核質(zhì)深染。可見組織細胞浸潤，脂肪壞死、核分裂相及核碎裂。未見小血管壞死或血管中心性浸潤。

免疫組化顯示腫瘤淋巴細胞除2例CD4+/CD8+表型外，其余均為CD4-/CD8+表型，CD3為陽性，缺乏CD20、CD56表達。7例患者進行βF1染色，6例結(jié)果為陽性。腫瘤細胞通常表達細胞毒顆粒相關(guān)蛋白，除病例4外，其余患者TIA-1染色均為陽性。8例進行顆粒酶B染色均為陽性。7例行TCR基因重排檢測，其中6例存在單克隆性增生的T細胞群。10例EBER雜交均為陰性。Ki-67染色顯示增殖指數(shù)介于30%～70%之間。見表2。

表2 10例SPTCL患者的免疫組織化學(xué)結(jié)果

2.3 治療及預(yù)后所有患者均接受聯(lián)合化療作為初始治療，完全緩解(CR)5例，部分緩解(PR)5例，總有效率為100%。5例患者接受吉西他濱、順鉑、地塞米松(GDP)方案治療，3例獲得長期CR，2例(病例1、3)疾病復(fù)發(fā)獲得疾病進展(PD)合并HLH。4例患者接受地塞米松、順鉑、吉西他濱、培門冬酶(DDGP)方案治療均獲得長期緩解，病例6接受DDGP方案后更換為依托泊苷、順鉑、阿糖胞苷、地塞米松(ESHAP)方案，由PR達到CR，病例9接受DDGP方案化療2個周期后出現(xiàn)肺栓塞，考慮到培門冬酶可導(dǎo)致血栓形成，后續(xù)更換環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、地塞米松(CHOP)方案治療。病例10一線接受阿霉素、潑尼松、阿糖胞苷、順鉑(ASHAP)方案達到PR，結(jié)束治療4 a后病情復(fù)發(fā)并接受GDP方案挽救化療達到CR。截至最后一次隨訪時，8例存活，2例死于SPTCL相關(guān)HLH，中位生存時間63.5(9～121)個月。8例幸存者無持續(xù)性皮損，2例患者(病例7、9)皮膚遺留局限性無癥狀的脂肪萎縮。見表1。

表1 10例SPTCL患者的臨床病理特征及治療轉(zhuǎn)歸

3 討論

目前關(guān)于SPTCL的長期療效研究很少，本研究總結(jié)了10例SPTCL患者的單中心經(jīng)驗，包括臨床、病理和長期隨訪數(shù)據(jù)。

本研究中患者的臨床表現(xiàn)與文獻報道一致，皮損以孤立或多發(fā)的皮下結(jié)節(jié)為主，好發(fā)于下肢和軀干，1例表現(xiàn)為蜂窩組織炎樣皮膚損害，需要與感染性疾病相鑒別，2例結(jié)節(jié)消退后遺留脂肪萎縮。多數(shù)患者出現(xiàn)B癥狀、淋巴結(jié)腫大及肝脾腫大等全身癥狀，骨髓累及少見。

SPTCL主要依靠病理活檢確診。除了CD4-/CD8+ SPTCL表型以外，本組還包含2例CD4+/CD8+表型。這2例患者化療后生存時間為33～53個月，提示這種罕見表型與患者的臨床病程無關(guān)。高Ki-67指數(shù)和TCR重排結(jié)果通常為排除自身免疫性疾病提供有價值的信息，本研究中所有患者Ki-67指數(shù)均大于30%，86%的患者存在TCR基因重排。過去普遍認為SPTCL的發(fā)生與EB病毒有一定相關(guān)性，在Kumar等[3]和Salhany等[4]研究的SPTCL組中，所有病例均未檢測到EB病毒。這提示SPTCL的致病機制與EB病毒沒有明確聯(lián)系，本研究中所有病例EBER原位雜交均為陰性，進一步佐證了這一觀點。因此對于EB病毒陽性的患者，需要警惕其他血液學(xué)腫瘤。一些觀點認為，自身免疫性疾病患者發(fā)生SPTCL的風(fēng)險更高，Willemze等[2]發(fā)表的SPTCL回顧性研究中，報告了19%的相關(guān)自身免疫性疾病病例。在Michonneau等[5]的研究中，40%的患者有自身免疫性疾病的病史，在65%的患者中檢測到自身抗體。本組病例均無自身免疫性疾病病史，可能與樣本量較小有關(guān)。

由于SPTCL發(fā)病率低，治療方法因臨床表現(xiàn)而異，缺乏大量數(shù)據(jù)和臨床試驗，目前尚未確定標準的治療策略。既往化療多采用基于蒽環(huán)類藥物的方案，但緩解時間較短，且該類方案對復(fù)發(fā)難治患者效果差。在歐洲癌癥研究與治療組織2008年的研究中，非化療組緩解率與化療組相似，但非化療組的復(fù)發(fā)率(56%)明顯高于化療組(10%)[2]。皮質(zhì)醇或其他免疫抑制劑在SPTCL患者中作為單一療法可提供短期的治療反應(yīng)，但一旦藥物減少或停藥，患者的病情會隨之惡化。

GDP和DDGP是2種基于順鉑和吉西他濱的聯(lián)合化療方案。順鉑是一種金屬基的化療藥物，具有廣譜抗腫瘤活性，可與DNA上的嘌呤基相互作用，形成鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)，引起DNA損傷，從而發(fā)揮抗腫瘤作用[6]。吉西他濱是一種脫氧胞苷類似物，主要作用于S期，其與DNA聚合酶相互作用，通過模仿天然核苷酸的結(jié)構(gòu)合并到DNA鏈中，從而干擾DNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄或修復(fù)[7]。研究[8]表明，吉西他濱通過鏈間交聯(lián)修復(fù)抑制機制與順鉑引起的DNA損傷具有協(xié)同抗腫瘤作用。此前，該類方案在其他淋巴瘤亞型中的療效已有報道[9-11]。本研究中，這類以吉西他濱和順鉑為基礎(chǔ)的化療方案應(yīng)用于SPTCL同樣效果顯著。

SPTCL合并HLH死亡率高達63%～80%，預(yù)后較差[2]。文獻中目前尚無關(guān)于SPTCL合并HLH的最佳治療方案的描述。Alaibac等[12]認為對于具有侵襲性病程的SPTCL患者，更積極的方案，包括高劑量化療(high-dose treatment，HDT)和干細胞移植(stem cell transplantation，SCT)是一種合適的選擇。Medhi等將[13]BFM-90方案用于伴有HLH的SPTCL患者，獲得了長期緩解。后續(xù)也有研究[14-15]報道了BFM-90方案在SPTCL和HLH的治療效果，進一步支持大劑量化療方案對繼發(fā)性HLH的價值。HDT-SCT在少數(shù)個案報道中被證實有效，在臺灣的報告中，3例合并HLH的患者接受了造血干細胞移植，均獲得完全緩解，持續(xù)時間超過30個月[16]。對于疾病快速進展的患者，可選擇HDT-SCT。環(huán)孢素是一種鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，可以下調(diào)細胞因子的表達，零星報道證實在合并HLH的患者中，單用環(huán)孢素或與皮質(zhì)醇聯(lián)合使用可以獲得良好的效果[17]。然而，需要更多的臨床研究來驗證這一點。

SPTCL作為一種罕見疾病，并發(fā)HLH的患者預(yù)后較差，確診應(yīng)結(jié)合臨床表現(xiàn)和病理檢查。SPTCL目前尚無推薦的治療指南，對于初治或復(fù)發(fā)SPTCL患者，以順鉑和吉西他濱為基礎(chǔ)的化療方案是一種合適的治療選擇。未來還需要更大樣本量的前瞻性研究來闡明此類方案在治療SPTCL中的作用。