參附注射液治療射血分數降低的心力衰竭證據概述*

趙婷，曹雅雯，楊穎，王賢良，畢穎斐，王帥，毛靜遠

（1.天津中醫藥大學第一附屬醫院心血管科，天津 300381；2.天津中醫藥大學，天津301617；3.天津市南開區中醫醫院心血管科，天津 300102）

心力衰竭是目前中國常見的心血管疾病之一，其發病率呈逐年上升趨勢[1]，射血分數降低的心力衰竭（HFrEF）是心力衰竭疾病逐漸惡化的結果，也是大部分心血管疾病發展的終末階段，具有較高的病死率。雖然目前西醫治療取得一定的療效，但患者生活質量明顯降低且藥物不良反應較多[2]，使得

單純依靠西醫治療并不能取得滿意的療效。《慢性心力衰竭中西醫結合診療專家共識2016》提出在西醫治療的基礎上，聯合中醫藥治療HFrEF可明顯改善患者的臨床癥狀和生活質量，改善心功能，降低再住院率[3]。參附注射液是目前臨床上廣泛用于治療HFrEF的中藥注射液，療效顯著[4]。本研究對參附注射液治療HFrEF的隨機對照試驗（RCT）進行薈萃分析（Meta）并采用GRADE工具進行質量等級評價[5]，以期為臨床合理應用參附注射液治療HFrEF提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

1.1.1 納入標準 1）研究對象：參照《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》，納入左室射血分數≤40%的慢性心力衰竭患者。2）干預措施：對照組采用西醫常規治療，治療組采用參附注射液聯合西醫常規治療。3）結局指標：關鍵結局指標包括紐約心臟病協會（NYHA）心功能分級改善率、明尼蘇達心力衰竭生活量量表（MLHFQ）積分，重要結局指標包括左室射血分數（LVEF）、6分鐘步行距離（6 MWD）、B型利鈉肽（BNP）、N末端 B型利鈉肽原（NT-proBNP），安全性指標：不良事件發生率。4）研究類型：RCT。5）不受發表時間限制，語言限中文、英文，病例資料完整。

1.1.2 排除標準 1）納入的受試者包括先天性心臟病、肺源性心臟病、肥厚性心肌病或限制性心肌病等所致心力衰竭者。2）治療期間使用參附注射液以外的中藥者。3）數據不完整或錯誤，無法進行數據合并者。4）綜述類，動物實驗類研究文獻及個案報道。5）重復發表的文獻選取1篇。

1.2 文獻檢索策略 由兩名研究者獨立檢索中、英文公開發表的研究。計算機檢索中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中國期刊全文數據庫（CNKI）、中文科技期刊全文數據庫（VIP）、萬方數字化期刊全文數據庫（WanFangData）、PubMed、Embase、TheCochrane Library數據庫，檢索時間均為建庫至2018年12月31日。同時，手工追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。中文檢索詞包括：參附注射液、心力衰竭、心衰、收縮性心力衰竭、射血分數減少、喘證、水腫病；英文檢索詞包括：heart disease、chronic heart disease、HFrEF、syndrome characterized by dyspnea、hydropsy、aedema of tortoise、Shenfu Injection、Ginseng root injection。

1.3 文獻篩選、資料提取 由兩名研究者分別獨立篩選文獻、并提取信息，并交叉核對，如有分歧則通過討論解決，意見不一致時與第3位研究者討論決定，達成一致。

1.4 納入研究的偏倚風險評價 采用Cochrane評價手冊Handbook 5.1.0中的“偏倚風險評估”工具進行評價，項目包括：隨機分配方法、分配方案隱藏、對研究對象及方案實施者采用盲法、對研究結果測量者采用盲法、結果數據的完整性、選擇性報告研究結果、其他偏倚來源。最終對文獻偏倚風險做出“低”“高”“不確定”的判定。由兩位研究者獨立進行，然后交叉核對，若遇分歧則通過討論解決，意見不一致時與第3位研究者討論決定，達成一致。

1.5 統計學分析 Meta分析采用RevMan 5.3版本軟件進行。二分類數據采用相對危險度（RR）和其95%可信區間（CI）作為統計量；連續型數據采用均數差（MD）和其95%CI作為統計量。首先使用χ2檢驗和I2檢驗對各研究間的異質性進行評估，若P>0.1且I2≤50%，說明各研究間同質性較好，采用固定效應模型；若I2＞50%表明異質性明顯，進一步對異質性來源進行分析，采用亞組分析或敏感性分析，若異質性仍較大則采用隨機效應模型或描述性分析。

1.6 證據質量評價 應用GRADE系統推薦分級方法評價證據質量，根據偏倚風險、不一致性、間接性、不精確性、發表偏倚5個方面進行證據等級的評定，最終將證據質量分為A（高質量）、B（中等質量）、C（低質量）、D（極低質量）4級。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初檢出相關文獻2 022篇，經逐層篩選后，最終納入文獻21篇[6-26]，均為中文文獻，文獻篩選流程詳見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Fig.1 Study selection flow diagram

2.2 納入研究的基本特征 納入研究的特征詳見表1。

表1 納入研究的基本特征Tab.1 Included studies and characteristics

2.3 納入研究的質量評價 5 項研究[5，8，12，14，22]采用了恰當的隨機數字表法產生隨機數列，1項研究[18]按照入院時間分組，其余15項研究均未詳細描述隨機方案。21項研究均未報告隨機方案的隱匿。1項研究[11]報告了實施單盲法，其余20項研究均未報告盲法的實施情況，其中 13 項研究[6-7，9，15-17，19-20]因結局指標的客觀性，其測量結果幾乎不受患者、試驗者或結局評估者的影響，故盲法風險列為低偏倚風險。見表2。

表2 納入研究的質量評價Tab.2 Quality evaluation of included studies

2.4 Meta分析結果

2.4.1 NYHA心功能分級改善率 納入13項研究[8，10-14，18，21-26]，各研究結果間異質性小（P=0．37，I2=8%），故采用固定效應模型合并效應量，結果顯示在改善HFrEF患者的心功能（NYHA）方面，參附注射液聯合西醫常規治療優于西醫常規治療 [RR=1.17，95%CI（1.12，1.23），P＜0.01]，見圖2。漏斗圖不對稱，納入研究中存在陰性結果，懷疑存在發表偏倚，見圖3。

圖2 參附注射液聯合西醫常規治療HFrEF患者NYHA分級改善率的Meta分析Fig.2 Meta analysis of NYHA grading improvement rate in patients with HFrEF in Shenfu Injection combined with Western medicine routine treatment

圖3 參附注射液聯合西醫常規治療HFrEF患者NYHA分級改善率的漏斗圖Fig.3 Funnel chart of NYHA grading Improvement rate in patients with HFrEF in Shenfu Injection combined with Western medicine routine treatment

2.4.2 MLHFQ 積分 納入 3 項研究[8，10，18]，各研究結果間異質性高（P＜0.01，I2=64%），對異質性來源進行分析，采用隨機效應模型合并效應量，結果顯示在改善HFrEF患者的生活質量方面，參附注射液聯合西醫常規治療優于西醫常規治療[MD=-4.92，95%CI（-6.60，-3.24），P＜0.01]，見圖4。

圖4 參附注射液聯合西醫常規治療HFrEF患者MLHFQ積分的Meta分析Fig.4 Meta analysis of MLHFQ score in patients with HFrEF in Shenfu Injection combined with Western medicine routine treatment

2.4.3 LVEF 納入 16 項研究[6-9，13-22，24-25]，各研究結果間異質性高（P＜0.01，I2=86%），采用隨機效應模型合并效應量，結果顯示在提高HFrEF患者的LVEF方面，參附注射液聯合西醫常規治療優于西醫常規治療[MD=4.71，95%CI（3.16，6.27），P＜0.01]，見圖5。漏斗圖不對稱，納入研究中存在陰性結果，懷疑存在發表偏倚，見圖6。

圖5 參附注射液聯合西醫常規治療HFrEF患者LVEF的Meta分析Fig.5 Meta analysis of LVEF in patients with HFrEF in Shenfu Injection combined with Western medicine routine treatment

圖6 參附注射液聯合西醫常規治療HFrEF患者LVEF的漏斗圖Fig.6 Funnel chart of LVEF in patients with HFrEF in Shenfu Injection combined with Western medicine routine treatment

2.4.4 6 MWD 納入 5 項研究[15，17，21，24-25]，各研究結果間異質性高（P＜0.01，I2=97%），采用隨機效應模型合并效應量，結果顯示在增加HFrEF患者的6 MWD方面，參附注射液聯合西醫常規治療優于西醫常規治療[MD=44.17，95%CI（19.07，69.26），P＜0.01]，見圖7。

圖7 參附注射液聯合西醫常規治療HFrEF患者6 MWD的Meta分析Fig.7 Meta analysis of 6 MWD in patients with HFrEF in Shenfu Injection combined with Western medicine routine treatment

2.4.5 BNP 納入 3 項研究[13，15，24]，各研究結果間無異質性（P=0.75，I2=0%），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示在降低HFrEF患者的BNP方面，參附注射液聯合西醫常規治療優于西醫常規治療[MD=-76.42，95%CI（-92.66，-60.18），P＜0.01]，見圖8。

圖8 參附注射液聯合西醫常規治療HFrEF患者BNP的Meta分析Fig.8 Meta analysis of BNP in patients with HFrEF in Shenfu Injection combined with Western medicine routine treatment

2.4.6 NT-proBNP 納入 9 項研究[6-9，12，16-18，26]，各研究結果間異質性高（P＜0.01，I2=91%），采用隨機效應模型合并效應量，結果顯示在降低HFrEF患者的NT-proBNP方面，參附注射液聯合西醫常規治療優于西醫常規治療[MD=-182.23，95%CI（-274.07，-90.38），P＜0.01]，見圖9。

圖9 參附注射液聯合西醫常規治療HFrEF患者NT-proBNP的Meta分析Fig.9 Meta analysis of NT-proBNP in patients with HFrEF in Shenfu Injection combined with Western medicine routine treatment

2.4.7 不良事件 6 篇文獻[11，13-14，16，18，22]報告了安全性，包括442例患者。其中參附注射液聯合西醫常規治療組包含患者228例，不良事件發生率為3.51%，包括煩躁6例，輕度頭脹2例；西醫常規治療組包含患者214例，不良事件發生率為3.27%，包括心力衰竭加重5例，血壓降低2例。進行定量分析，各研究結果間異質性偏高（P=0.01，I2=83%），故采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示參附注射液聯合西醫常規治療的不良事件發生率與西醫常規治療相當 [RR=1.06，95%CI（0.41，2.76），P=0.90]，見圖10。

圖10 參附注射液聯合西醫常規對HFrEF患者不良事件發生率影響的Meta分析Fig.10 Meta analysis of adverse events in patients with HFrEF in Shenfu Injection combined with Western medicine routine treatment treatment

3 GRADE評價結果

證據評價結果，參附注射液聯合西醫常規治療HFrEF在改善NYHA心功能及提高6MWD方面證據質量為低，在提高LVEF、改善生活質量、降低BNP/NT-proBNP及安全性方面證據質量為極低，見表3。

表3 參附注射液聯合西醫常規治療HFrEF證據概要表Tab.3 Evidence profile of HFrEF in Shenfu Injection combined with Western medicine routine treatment

4 討論

4.1 參附注射液的療效 本研究共納入21個RCT，共計1 791例患者，均為中文文獻，研究結果顯示，參附注射液聯合西醫常規治療可顯著改善HFrEF患者的心功能、生活質量，提高左室射血分數和6 MWD，降低BNP、NT-proBNP，且療效均優于單純西醫治療。其中MLHFQ積分、LVEF、6 MWD、NT-proBNP，4項結果組內異質性高，經敏感性分析，4項均未找到明確異質性來源，考慮與不同研究測量儀器、單位或統計方法差異有關。不良事件方面，參附注射液聯合西醫常規治療HFrEF未出現嚴重不良反應，安全性良好。

4.2 方法學質量 本研究僅少數RCT描述了隨機方案及盲法實施情況，隨機方案及盲法的實施是隨機對照試驗質量的關鍵，故本研究納入RCT質量普遍較低，這也是導致結局指標GRADE質量水平均不高的主要原因之一。在GRADE評價工具中沒有嚴重設計及操作缺陷的RCT一般被預先設定為最高等級證據，再根據偏倚風險、不一致性、間接性、不精確性、發表偏倚5個方面進行證據等級的評定。本研究的6個結局指標中：1）納入研究大多隨機方法的產生、盲法及分配隱藏不詳，所有指標在偏倚風險方面均需降級。2）由于參附注射液的用藥劑量及療程多不一致，大多指標臨床異質性較大，其中NYHA心功能分級改善率的統計學異質性小，不降級；余指標的統計學異質性較大（I2≥50%），故需降級。3）間接性方面，該降級因素與不一致性的臨床異質性相似，為避免重復降級，故當出現劑量不一致時，擇一降級。4）納入指標總樣本量大多符合最優信息樣本量，不需降級。5）納入研究大多為小樣本RCT，雖然部分可見陰性結果，但仍不能完全否認發表偏倚的存在，故需降級。因此，依據GRADE標準，NYHA心功能改善率、6 MWD為低質量證據，MLHFQ 積分、LVEF、BNP、NT-proBNP 為極低質量證據。由于臨床決策的復雜性，臨床醫生在使用參附注射液治療HFrEF時需要綜合考慮。

4.3 局限性 本研究僅進行電子檢索，且缺乏灰色文獻資料，如未發表的研究資料，存在選擇性偏倚的可能；納入的RCT在臨床設計、方法學等方面欠缺規范，造成一定的選擇性偏移和實施偏移，在一定程度上影響本研究結果的可信度；納入研究數量的限制，本Meta分析未能全部依據劑量進行分析，可能會有一定的臨床異質性存在；納入RCT的樣本量較小，隨訪時間較短，可能會影響結果的精確性[27]；Meta分析是一種二次分析方法，其證據的質量是基于原始研究的質量，因此，納入研究的質量可能會在一定程度上影響本研究結果的可信度[28]。

綜上所述，基于當前證據，參附注射液聯合西醫常規治療HFrEF療效顯著，且未見嚴重不良反應，但證據質量普遍偏低，GRADE等級評價為低或極低，偏倚風險高。建議今后的臨床研究應嚴格規范試驗設計和實施操作，增加研究中心和樣本量，評價遠期療效及安全性，提高療效的精確性和可信度。