困在時(shí)間里的阿爾茨海默病

游星

2021年，一部以老年癡呆患者的精神世界為主題的電影《困在時(shí)間里的父親》在全球斬獲絕佳口碑，使得阿爾茨海默病一度成為公眾關(guān)注的熱門話題。目前全球罹患阿爾茨海默病的患者約為5000萬人，然而人類對(duì)抗這種疾病的手段卻十分有限，與一百多年前這種病癥剛被發(fā)現(xiàn)時(shí)相比幾乎停滯不前。阿爾茨海默病患者眼中的世界是什么樣的，這種病癥有著怎樣的發(fā)展歷程，它緣何會(huì)成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的“死角”？在“永恒孤獨(dú)”的阿爾茨海默病面前，我們又能做些什么呢？

1901年，德國(guó)的神經(jīng)科醫(yī)師及精神病理專家愛羅斯·阿爾茨海默（Alois Alzheimer）在法蘭克福精神病院里遇到了他行醫(yī)生涯中最特殊的一位病人——澳杰斯特·狄特（Auguste Deter）。這位狄特女士短期記憶喪失，不能辨識(shí)方向，心智混亂，認(rèn)知失常，情緒波動(dòng)劇烈，行為模式古怪。狄特女士死后，醫(yī)生在解剖中發(fā)現(xiàn)她大腦內(nèi)部存在老年斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)。1906年，阿爾茨海默醫(yī)生在一場(chǎng)醫(yī)學(xué)交流會(huì)議上提出了他的新發(fā)現(xiàn)，并認(rèn)為腦部的斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)是引發(fā)病癥的主要因素。然而他的演講反響寥寥，因?yàn)槟莻€(gè)年代人均壽命較短，罹患這種病癥的人極為少見，大多數(shù)與會(huì)者都將這種癥狀當(dāng)作是衰老自然引發(fā)的健忘與遲鈍。一百多年后，隨著人口壽命的增長(zhǎng)，以這位醫(yī)生名字命名的這種病癥已經(jīng)成為全世界除非正常死亡之外的六大主要死因之一。根據(jù)WHO的數(shù)據(jù)，全球大約有5000萬人口罹患阿爾茨海默病（Alzheimer Disease，簡(jiǎn)稱AD），到2030年這個(gè)數(shù)字預(yù)估還要翻一番。按照國(guó)際阿爾茨海默病協(xié)會(huì)的報(bào)告，每過3秒鐘，全球就會(huì)增加一名新的阿爾茨海默病患。

距離阿爾茨海默病初次被提出已經(jīng)過去了一百多年，這種病癥席卷全球的過程恰似一部疾病版本的《百年孤獨(dú)》。很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)，阿爾茨海默病都和其他精神疾病相混淆，或者被認(rèn)為是衰老所帶來的自然后果。一直到20世紀(jì)后半葉，隨著腦科學(xué)領(lǐng)域的急速發(fā)展，這種疾病才漸漸為人所熟識(shí)，并被單獨(dú)列出。根據(jù)WHO的統(tǒng)計(jì)，排除意外傷害致死之外，阿爾茨海默病已經(jīng)成為和缺血性心臟病、中風(fēng)、慢性阻塞性肺病、下呼吸道感染、呼吸道癌和糖尿病并列的全球六大主要死因。英國(guó)前首相“鐵娘子”撒切爾夫人、美國(guó)前總統(tǒng)里根、“信息論之父”香農(nóng)、“光纖之父”高琨等人都曾飽受阿爾茨海默病的折磨。

根據(jù)病理學(xué)上的定義，阿爾茨海默病是一種起病隱匿的進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，多發(fā)于60歲以上人群，因此以前也多稱之為“老年癡呆”。然而隨著早發(fā)性阿爾茨海默病病例的增多，這種疾病呈現(xiàn)出散發(fā)性、年輕化的趨勢(shì)，“老年癡呆”這一名稱如今不再常常被提起。阿爾茨海默病的表現(xiàn)包括：記憶障礙、失語、失用、失認(rèn)、視空間技能損害、執(zhí)行功能障礙、人格和行為改變等等。

當(dāng)今醫(yī)學(xué)界將阿爾茨海默病的病程進(jìn)展劃分為七個(gè)階段。第一個(gè)階段里，患者通常沒有明顯病癥表現(xiàn)，只有PET影像掃描可能發(fā)現(xiàn)異常;第二個(gè)階段，患者的記憶能力下降，行為遲鈍，忘性越來越大;第三個(gè)階段，病患記憶出現(xiàn)紊亂，健忘癥狀越發(fā)明顯，難以制定計(jì)劃與組織行動(dòng)，對(duì)現(xiàn)實(shí)生活造成一定影響;第四個(gè)階段，患者逐漸記不清生活細(xì)節(jié)，常常忘記自己是否吃過飯、喝過水，開始叫錯(cuò)身邊人的名字，但這一階段大部分患者的生活尚能自理;第五個(gè)階段，病程進(jìn)展到中期，病患會(huì)失去生活自理能力，需要家屬進(jìn)行陪護(hù);第六個(gè)階段，患者腦內(nèi)的神經(jīng)元大量死亡，行為和人格開始發(fā)展變化，身邊人會(huì)明顯感受到患者像是“換了一個(gè)人”，原本和藹溫柔的他們可能會(huì)變得非常暴躁、粗魯、偏執(zhí);最后一個(gè)階段，病患會(huì)完全失去自理能力，喪失記憶與辨識(shí)他人的能力，分不清親人、愛人和陌生人，徹底被困在一個(gè)孤獨(dú)冰冷的精神世界里，他們甚至連口渴的意識(shí)都無法感受，有大量患者直接死于脫水。

電影《困在時(shí)間里的父親》劇照

阿爾茨海默病病患的世界是一個(gè)永恒孤獨(dú)的封閉房間，他們?cè)诨疾〉闹泻笃诳赡軙?huì)喪失大部分記憶，外表看起來無知無覺，然而他們的精神世界卻像《盜夢(mèng)空間》里那樣糾結(jié)纏繞，永遠(yuǎn)不知道盡頭在哪里。電影《困在時(shí)間里的父親》就用懸疑加恐怖的手法來表現(xiàn)罹患阿爾茨海默病的男主角充滿驚疑、猶豫、孤獨(dú)、偏執(zhí)和妄想的內(nèi)心世界。《百年孤獨(dú)》的作者加西亞·馬爾克斯正是出自一個(gè)患有遺傳性阿爾茨海默病的家族，他用魔幻現(xiàn)實(shí)的筆觸寫出了一百年來七代人的虛妄、放誕與癲狂，而他本人在晚年也飽受這一疾病的困擾。英國(guó)作家特里·普拉切特在《特里·普拉切特：選擇死亡》中也袒露出他對(duì)于患上阿爾茨海默病后逐漸喪失寫作能力的人生的失望，他形容患病的感受：“阿爾茨海默病就像是在公園散步，只不過我的公園老在變。”

健康人的神經(jīng)元細(xì)胞（左）和阿爾茨海默病患者的神經(jīng)元細(xì)胞（右）圖/ 視覺中國(guó)

當(dāng)今世界幾大主流致死因素之中，阿爾茨海默病是唯一極難預(yù)防、極難治愈甚至減緩惡化的病癥，也是人類少數(shù)幾種完全束手無策的疾病之一，因此也被稱為是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的“死角”。人們可能在生活中聽說過癌癥康復(fù)者或者中風(fēng)康復(fù)者，但從未聽說過有阿爾茨海默病康復(fù)者。如果那位狄特女士生活在我們這個(gè)時(shí)代，我們能為她做的治療與看護(hù)可能并不比一百多年前的有效多少。

我們對(duì)阿爾茨海默病的了解要遠(yuǎn)比對(duì)其他病癥更貧乏。究其原因，首先是人們對(duì)阿爾茨海默病的認(rèn)知存在相當(dāng)多的誤區(qū)。在過去很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)，就連科學(xué)家和醫(yī)生們也認(rèn)為衰老是引發(fā)阿爾茨海默病的主要原因，年齡增大時(shí)，患病概率會(huì)急劇提高，85歲以上的老人患病的概率高達(dá)二分之一，因此人們相信這種疾病是一種衰老和腦部衰竭導(dǎo)致的自然現(xiàn)象。阿茨海默癥的發(fā)病呈現(xiàn)出極為隨機(jī)與偶然的狀態(tài)，除了年齡因素之外，它跟種族、性別、職業(yè)等等都很難找出令人信服的因果關(guān)系，大約只有1%到5%的病患可以找到細(xì)微的基因差距，絕大多數(shù)患者都是偶發(fā)性阿爾茨海默病。然而越來越多的研究表明，阿爾茨海默病絕不是單純的器官衰老所導(dǎo)致的。

阿爾茨海默病患者的腦切片與正常人的腦切片存在極大的不同，前者腦部明顯存在器質(zhì)性病變，而非正常衰老所導(dǎo)致的萎縮。然而阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)理仍然尚未明確，目前科學(xué)界提出的致病假說多達(dá)數(shù)十種，從早期的頭部外傷、病毒感染、甲狀腺病、受教育程度低下到后來的糖尿病、高血壓、抑郁癥、社會(huì)隔離、缺乏鍛煉，再到精神壓力、空氣污染、阻塞性睡眠暫停等等，并沒有統(tǒng)一的定論。

目前主流的研究方向是通過腦神經(jīng)科學(xué)和基因技術(shù)來剖析其發(fā)病機(jī)制，試圖找出治療方案。通過對(duì)比健康人與阿爾茨海默病患者的腦部切片可以發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病病患的腦部發(fā)生了急劇萎縮，大量神經(jīng)元細(xì)胞死亡造成腦部空洞，神經(jīng)元周圍有淀粉樣斑塊，神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)部有神經(jīng)纖維纏結(jié)。目前較為公認(rèn)的說法是細(xì)胞外淀粉樣沉淀是致病的主要原因之一。這種淀粉樣斑塊是由β-淀粉樣蛋白和Tau蛋白錯(cuò)誤折疊、聚集所導(dǎo)致的。在患者體內(nèi)，原本應(yīng)該正常表達(dá)的β-淀粉樣蛋白和Tau蛋白發(fā)生了結(jié)構(gòu)上的錯(cuò)誤，聚集沉淀在了神經(jīng)元細(xì)胞的周圍，導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞與突觸大量死亡，在顯影里能觀察到腦部的萎縮與空洞便是這個(gè)原因。蛋白質(zhì)構(gòu)象病現(xiàn)在仍然是醫(yī)學(xué)界最難攻克的問題之一，究竟是哪一步過程中出現(xiàn)了蛋白折疊錯(cuò)誤難以判斷，要抑制這一聚集的過程更是難上加難。另外，從基因?qū)W的研究來看，有直接證據(jù)可以證明早老基因PSEN1與PSEN2是導(dǎo)致早發(fā)性阿爾茨海默病的主要因素，而大部分患者都沒有攜帶這些基因，屬于偶發(fā)性阿爾茨海默病患者。APOE基因的病變也被懷疑是誘發(fā)阿爾茨海默病的危險(xiǎn)因素。

其次，人們?nèi)狈?duì)這一病癥的重視，投入在阿爾茨海默病研究上的資源要遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于對(duì)癌癥研究的投入，例如美國(guó)在癌癥研究上的投入是阿爾茨海默病的10倍。盡管阿爾茨海默病消耗的醫(yī)療資源實(shí)際上高于癌癥，阿爾茨海默病病程十分漫長(zhǎng)，從數(shù)年到數(shù)十年不等，用于照顧阿爾茨海默病患者的費(fèi)用要超過死亡率排名在該病之前的癌癥、中風(fēng)與心腦血管疾病的總和，而從長(zhǎng)遠(yuǎn)來看，它造成的死亡總數(shù)與癌癥相若。在美國(guó)，治療照料阿爾茨海默病患者的花費(fèi)每年在2000億美元以上，每5美元的醫(yī)療保險(xiǎn)里就有1美元要花在阿爾茨海默病上，是毫無疑問花費(fèi)最為昂貴的疾病。隨著嬰兒潮一代大量人口的衰老與人力成本的提高，將來這個(gè)數(shù)字將會(huì)變得更為龐大。預(yù)計(jì)到2050年，這一成本總額將會(huì)是今天的5倍。

最后，由于發(fā)病機(jī)制過于隱匿，診斷標(biāo)準(zhǔn)不夠明確，醫(yī)藥公司們對(duì)阿爾茨海默病相關(guān)藥物的開發(fā)陷入瓶頸。強(qiáng)生、輝瑞、羅氏等制藥公司都投入了相當(dāng)多的資源進(jìn)行相關(guān)藥物的研究，最后卻無功而返，宣布放棄。

我國(guó)記錄在案的阿爾茨海默病患者約為1500萬人，考慮到需要盡陪護(hù)照顧責(zé)任的醫(yī)護(hù)與親友數(shù)量，阿爾茨海默病實(shí)際上波及的人群是極為廣泛的，而這種病癥對(duì)于醫(yī)療和社會(huì)資源的占據(jù)也遠(yuǎn)超其他疾病。隨著我國(guó)進(jìn)入人口老齡化社會(huì)，潛在患病人群基數(shù)龐大，阿爾茨海默病勢(shì)必會(huì)成為嚴(yán)峻的社會(huì)問題。總而言之，增加對(duì)阿爾茨海默病的研究投入，提高民眾對(duì)這一疾病的認(rèn)知，培養(yǎng)預(yù)防與正確看護(hù)的意識(shí)至關(guān)重要。

圖/ 視覺中國(guó)

阿爾茨海默病病程的第三階段是治療的黃金窗口期，目前人們針對(duì)阿爾茨海默病患者能做的大部分是和緩醫(yī)療，包括心理治療和醫(yī)療看護(hù)，試圖延緩惡化進(jìn)程。少數(shù)配合治療的藥物主要維持患者精神狀態(tài)的穩(wěn)定，而非針對(duì)性的靶向藥物。該病研究領(lǐng)域的前沿當(dāng)前關(guān)注的是如何利用特定的酶來順利轉(zhuǎn)化產(chǎn)生錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)，或者是用某些方法來清潔這些“染病”的細(xì)胞，這些研究有的進(jìn)入了轉(zhuǎn)基因動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，而對(duì)大部分尚未患病的健康人來說，主要能做的仍是預(yù)防。雖然并沒有完全針對(duì)AD的預(yù)防方法，但有一些危險(xiǎn)因素與生活方式是我們應(yīng)當(dāng)避免的。一言以蔽之，就是在養(yǎng)生的基礎(chǔ)上多動(dòng)腦，從飲食習(xí)慣、運(yùn)動(dòng)習(xí)慣、心理健康等方面盡量減少發(fā)病的可能。

抽煙和飲酒是阿爾茨海默病顯著的危險(xiǎn)因子，戒煙戒酒是全球醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的預(yù)防疾病的鐵律。先天免疫系統(tǒng)的發(fā)炎，包括長(zhǎng)期的口腔疾病和過敏也有可能造成阿爾茨海默病，最好盡早治療。一些英國(guó)和美國(guó)的追蹤研究表明，高血壓、高血糖、高血脂和心腦血管疾病等也極有可能是阿爾茨海默病的誘因，尤其是“三高”的發(fā)病年齡越輕，后來罹患阿爾茨海默病的概率就越高。減油減鹽、少吃加工肉類、多吃含膽酰和類黃酮的食物或許有助于減少患病概率。鍛煉也是一項(xiàng)重要的預(yù)防措施，2019年一篇發(fā)表于《柳葉刀公共衛(wèi)生（The Lancet Public Health）》的研究基于對(duì)3萬多人近30年的數(shù)據(jù)追蹤，證實(shí)了通過鍛煉改善身體素質(zhì)對(duì)于阿爾茨海默病預(yù)防的重要性。關(guān)注心理健康同樣重要，抑郁、麻木、長(zhǎng)期孤獨(dú)感以及創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙都被指出或許與阿爾茨海默病相關(guān)，培養(yǎng)適當(dāng)動(dòng)腦的愛好或從事相關(guān)職業(yè)，在生活中嘗試投入更多激情，保持心態(tài)的平和能降低罹患阿爾茨海默病的概率，或者延緩其病程的進(jìn)展與惡化。