眼外型皮脂腺癌一例

高 楠 彭 經 萬維松 吳維維 方險峰

三峽大學第一臨床醫學院，宜昌市中心人民醫院，宜昌，443003

皮脂腺癌是一種較少見皮膚附屬器惡性腫瘤，其發病率僅占皮膚惡性腫瘤的0.2%～4.6%，好發于老年人，已報道的最小發病年齡為10歲[1]，無明顯性別差異。按發病部位分為眼周型及眼外型(extraocular sebaceous carcinoma，ESC)，眼周型主要發生于眼瞼瞼板，而眼外型好發于頭頸部，僅占皮脂腺癌的25%。對于少見疾病的罕見發病人群，臨床極易誤診，從而影響疾病預后。本文回顧性分析1例發生于頭皮的ESC，分析其罕見的病理表現并討論相關治療方案。

臨床資料患者，女，27歲。因頭皮腫物2個月于我院就診。患者于2個月前無誘因出現頭皮斑塊，漸增大，無明顯自覺癥狀，未經特殊治療。體格檢查：一般情況良好，各系統未見明顯異常。皮膚科檢查：頭皮頂區見直徑約3 cm的類圓形淡紅色斑塊，略突出于皮面，表面中央見小片狀薄痂，皮損邊界清楚，質地稍硬(圖1)。未觸及全身淺表淋巴結腫大。既往無特殊病史，否認家族遺傳病史。實驗室檢查無明顯異常。于門診選皮損中央行腫物活檢術，病理學檢查：腫瘤呈水平及垂直方向生長，累及表皮、真皮至脂肪組織淺層(圖2a、2b)。腫瘤細胞在表皮呈paget病樣播散，而在真皮呈不規則團塊狀生長，邊界清，團塊中央的腫瘤細胞淡染，部分胞漿呈泡沫樣，邊緣的腫瘤細胞嗜堿性。可見細胞異型性及病理性核分裂相(圖2c、2d)。隨后行腫物擴大切除術，切除范圍超過肉眼見邊緣0.5 cm。病理檢查表皮內瘤細胞呈paget樣生長，一側切緣仍有瘤細胞殘留(圖2c)。免疫組織化學：腫瘤細胞EMA(+)、AR(-)，CAE(-)、ER(-)，Ki67增殖指數為30%(圖3、4)。診斷：皮脂腺癌。擬再次行切除術并輔以放療或化療。

圖1 頭皮頂區單發直徑約3 cm類圓形淡黃紅色斑塊，略突出皮面，表面光滑，邊界清楚，部分區域毛發缺失

圖2 2a、2b:腫瘤呈不規則分葉狀或團塊狀，侵犯表皮、真皮至脂肪組織淺層；2c、2d:腫瘤細胞在表皮呈paget病樣播散，腫瘤團塊中央的腫瘤細胞淡染，部分胞漿呈泡沫樣，邊緣的腫瘤細胞嗜堿性。可見異型性及病理性核分裂相，部分細胞可見泡沫狀改變(HE，2a：×100；2b、2c：×200； 2d：×400) 圖3 3a: EMA(+)；3b:Ki-67增殖指數約30%(免疫組化，3a、3b：×200)

圖4 4a: CEA(-)；4b: AR(-)；4c: ER(-)(免疫組化，4a、4b、4c：×200)

討論皮脂腺癌是一種起源于皮脂腺的罕見的惡性腫瘤，具有較高的局部復發風險，其發病機制尚不明確。發生于眼周SC可能與人乳頭瘤病毒感染相關[2]，而發生于頭面部的SC，可能與長期光損傷、皮脂腺密度較高[3]，以及MSH2基因突變相關[4]。本病臨床表現無特異性，眼外型大多表現為單發淡紅色結節或斑塊，可出現一定程度的潰瘍，腫瘤呈局部浸潤性生長。多數SC進展緩慢，但具有潛在的局部侵襲性，少數生長迅速，可發生區域淋巴結轉移，眼周型SC易發生Paget病樣播散。本病可與Muir-Torre綜合征相關，它是一種與MSH2和MLH1基因突變相關的常染色體顯性遺傳性疾病，臨床表現以皮脂腺腫瘤為特征，合并內臟惡性腫瘤，與該病相關的皮脂腺腫瘤中SC約占30%，常發生于眼瞼及鼻部。因此對發病年齡低于60歲SC患者應高度警惕，仔細詢問個人及家族史是否有內臟惡性腫瘤病史，并完善DAN錯配基因修復蛋白突變檢查及相關內臟腫瘤篩查[5]。

皮脂腺癌主要的病理特征為腫瘤呈不規則分葉狀、團塊狀生長，由皮脂腺生發樣細胞和皮脂腺細胞組成。一般認為具有皮脂腺特征的腫瘤成分至少>50%可診斷為皮脂腺癌。分化良好的腫瘤細胞胞質呈嗜酸性泡沫狀，核仁清晰。分化欠佳的腫瘤細胞常表現為鱗狀細胞癌樣或者基底細胞癌樣結構混合存在，腫瘤細胞呈胞質少，胞核顯著且具有多形性，易見核分裂，部分可見病理性核分裂。腫瘤常呈粉刺樣壞死，可侵犯周圍神經、血管及淋巴管。其中，Muir-Torre綜合征相關的SC，腫瘤細胞常呈囊性分化。眼周型SC腫瘤細胞常呈彌漫性生長，可呈Paget病樣播散。而本例ESC患者可見多個腫瘤細胞聚集并沿表皮層水平浸潤呈Paget病樣播散，此現象在ESC組織病理表現中極為罕見，國內外僅有兩篇文獻報道[6,7]。臨床上SC可能伴發表皮或附屬器原位癌或皮脂腺型乳房外Paget病，因此在組織病理學檢查同時發現以上兩種病變，應考慮皮脂腺癌可能。在石蠟切片制作過程中會導致脂質溶解，因此只有在糖原和黏液染色陰性，找到具有空泡狀胞質的皮脂腺細胞，才具有重要診斷意義[8]。此外，油紅或蘇丹Ⅳ染色陽性可協助診斷。

本例患者發病隱匿且腫瘤生長緩慢，皮損初期表現為紅斑，隨后進展為單發增生性腫物，臨床診斷不排除皮脂腺瘤、鱗狀細胞癌及基底細胞癌等。組織病理示不規則生長模式、細胞異型性、腫瘤壞死和淋巴管或神經周浸潤可排除良性皮脂腺腫瘤。部分研究者認為免疫組織化學染色對診斷皮脂腺癌存在局限性，且同一免疫組化標記物在不同的研究中呈現出不同的陽性率，但對于鑒別診斷其他皮膚腫瘤的具有重要價值[9]。Plaza等研究發現眼周型皮脂腺癌EMA及Adipophlin陽性率達100%，且EMA呈顯著強陽性，CK7陽性率達88%，AR陽性率約33.3%，Ber-Ep4陽性率25%[10]。而Na等則發現EMA的陽性率僅91%，AR、Cam 5.2、ER及PR 陽性率分別為81.0%、73%、42.9%以及26.2%[11]。免疫組織化學染色 EMA、AR、親脂蛋白陽性表達，而Ber-Ep4陰性表達，有助于證實皮脂腺來源。EMA陽性及CK34βE12、S-100 和HMB45 陰性，可與基底細胞癌及惡性黑素瘤等相鑒別[12]。Merkel細胞癌表現與低分化皮脂腺癌非常相似，但CK20及神經絲蛋白表現為陽性。有研究發現p53在皮脂腺癌中表達強陽性，且典型的皮脂腺癌常與鱗狀上皮不典型增生或鱗狀細胞癌同時發生[13-15]，故研究者猜想皮脂腺癌可能起源于發育不良的鱗狀上皮細胞。腫瘤細胞胞質PAS、阿辛藍染色及黏蛋白染色陰性，有助于提示皮脂腺分化，可排除鱗狀細胞癌。本病也可表現為表皮內生長及Paget病樣播散，需與乳房外Paget病及Paget樣鮑溫病鑒別，乳房外Paget病GCDFP-15染色陽性，而Paget樣鮑溫病皮損常多發，腫瘤細胞侵犯表皮全層，但不突破基底層。

SC首選手術切除，多數學者認為Mohs顯微標記手術是本病較好的選擇[16]，SC有表皮內擴散的趨勢，可能導致最終的手術切緣明顯大于臨床可見的切緣，因此術中冷凍病理切片檢測切緣范圍可能是有利的，必要時行區域淋巴結清掃。部分學者則認為，腫瘤呈Paget病樣水平播散，垂直切開標本則不能準確檢查切緣是否有腫瘤細胞，因此對于眼周型SC病理檢查如有Paget病樣水平播散，建議聯合結膜定位組織活檢，明確腫瘤播散范圍[17]。眼外型Paget病樣皮脂腺癌較為罕見，尚無較好方案明確播散范圍，術前應做好擴大切除的準備，切緣根據冰凍病理切片決定。但因條件受限，本例患者采用擴大切除，擴大至腫瘤邊緣0.5 cm切除，并行局部皮瓣轉移術，術后病理切片提示一側切緣仍有瘤細胞殘留。ESC復發率為29%，轉移率為21%，5年生存率僅為50%[18]。最近一項研究表明，抗程序性死亡受體(PD)-1抑制劑成功治療廣泛轉移性SC[19]。部分研究認為局部化療對侵犯鄰近組織的SC有一定療效[20]，而放療無明顯效果。眼周及眼外型皮脂腺癌預后無明顯差異[4]。其中，預后不良因素包括病灶>10 mm，延誤診斷超過6個月，多中心起源，血管、淋巴管、眼眶內浸潤，分化不良，Page病樣播散或高度浸潤性生長等。 此外，抑癌基因p53突變、p16低表達以及原癌基因c-met高表達、c-erbB-2過表達也與疾病不良預后相關[21,22]，而Her-2陽性則傾向于更高的無病生存率[11]。

綜上所述，ESC發病率低，且腫瘤形態具有多樣性，對于罕見的發病人群，國內外相關研究報道相對較少。病理診斷仍然是金標準，常需要結合免疫組化及特殊的化學染色，早期明確診斷與疾病預后密切相關。本病首選外科手術治療，術后可輔以放療、化療及生物治療等。