培元通滯湯治療帕金森病伴抑郁和睡眠障礙的臨床研究

徐棟，袁永娥，吳東寧，張博，黃世敬

(1.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院南區(qū)針灸科，北京 102600； 2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院腦病科，北京 100700；3.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院西單門診部，北京 100032； 4.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院老年病科，北京 100053)

帕金森病是常見的好發(fā)生于中老年的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，且隨著年齡的增加，發(fā)病率也呈上升趨勢。其臨床癥狀包括運(yùn)動癥狀(動作緩慢、肌肉強(qiáng)直、震顫、姿勢平衡障礙)和非運(yùn)動癥狀(抑郁焦慮狀態(tài)、睡眠和認(rèn)知障礙、嗅覺減退、大便秘結(jié)等)。口服多巴絲肼片是目前治療帕金森病的首選方法，但長期用藥則會產(chǎn)生耐藥性及藥物不良反應(yīng)[1]。晚期患者因逐漸喪失運(yùn)動和生活自理能力而導(dǎo)致生活質(zhì)量下降[2]。近年來，隨著人們對帕金森病認(rèn)識的深入，以抑郁和睡眠障礙為主的非運(yùn)動癥狀逐漸受到人們的重視[3]。嚴(yán)重的抑郁和失眠已成為帕金森病患者生活質(zhì)量下降的主要問題，早期診斷、及時干預(yù)對提高療效、改善患者生活質(zhì)量極為重要[3]。中醫(yī)藥在這方面具有一定的優(yōu)勢[4]。中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院的黃世敬教授長期從事中醫(yī)腦病的臨床治療、基礎(chǔ)研究及中藥研發(fā)，很好地傳承和發(fā)展了王永炎院士豐富的臨床經(jīng)驗，根據(jù)其“虛氣留滯”的理論基礎(chǔ)[5]，運(yùn)用培元通滯湯治療帕金森病伴抑郁和睡眠障礙取得了良好的療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集黃世敬教授2017年5月至2020年5月在中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院及廣安門醫(yī)院南區(qū)門診治療的71例帕金森病伴抑郁和睡眠障礙的患者為研究對象。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組(35例)和觀察組(36例)。對照組男21例，女14例，年齡56～83歲，平均(65.3±6.9)歲；病程6個月至9年，中位病程4(2，6)年；修訂Hoehn-Yahr分期：1期6例，1.5期10例，2期9例，2.5期6例，3期3例，4期1例。觀察組男20例，女16例，年齡54～78歲，平均(64.8±5.9)歲；病程6個月至9年，中位病程4.5(3，5)年；H-Y分期：1期4例，1.5期 10例，2期9例，2.5期6例，3期5例，4期 2例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)差 納入標(biāo)準(zhǔn)：①西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中國帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)(2016版)》[6-7]和《帕金森病抑郁、焦慮及精神病性障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療指南》[8]中帕金森病和帕金森病抑郁的診斷標(biāo)準(zhǔn)。②中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中醫(yī)老年顫證診斷和療效評定標(biāo)準(zhǔn)(試行)》[9]中顫證的診斷標(biāo)準(zhǔn)者。③匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表(Pittsburgh sleep quality index，PSQI)評分>5分，漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD)評分>13分。④患者均簽署了知情同意書并能嚴(yán)格遵守研究方案者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有嚴(yán)重的心、肝、腎功能不全者；②有精神類疾病者；③對相關(guān)藥物過敏者。

1.3治療方法 對照組根據(jù)《中國帕金森病治療指南(第三版)》[10]給予患者口服多巴絲肼片(上海羅氏制藥有限公司生產(chǎn),批號：SH5882)治療，每次125 mg，每日3次，療程為3個月。觀察組在對照組治療的基礎(chǔ)上加用培元通滯湯口服治療。處方組成：黃芪、全蝎、地龍、僵蠶、茯苓、遠(yuǎn)志、石菖蒲、酸棗仁、當(dāng)歸、天麻、黃精等。選用中藥配方顆粒，每日1劑，分早晚2次溫開水沖服。療程為3個月。

1.4觀察指標(biāo) ①采用PSQI[11]評價患者近1個月的睡眠質(zhì)量，該量表共24個項目，包括自評項19個、他評項5個，其中的18項組成7個因子，每個因子0～3分，共21分，分?jǐn)?shù)越高，表示睡眠質(zhì)量越差。②采用HAMD[12]評定患者抑郁狀態(tài)，共24個項目，大部分項目采用0～4分的5級評分法，少數(shù)項目則評定為0～2分。>35分表示可能為嚴(yán)重抑郁，35～<20分表示可能是輕度或中度的抑郁，8～20分為可能有抑郁，<8分表示無抑郁，評分越高，抑郁程度越嚴(yán)重。③采用統(tǒng)一帕金森病評定量表(unified Parkinson′s disease rating scale，UPDRS)[13]評價患者病情嚴(yán)重程度，該表由四部分組成：精神、行為和情緒；日常生活活動；運(yùn)動檢查；治療的并發(fā)癥。評分范圍0～147分，得分越高，表明帕金森病越嚴(yán)重。④不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者治療前后PSQI評分比較 治療前兩組患者的PSQI評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組PSQI評分均低于治療前(P<0.05或P<0.01)，且觀察組低于對照組(P<0.01)。見表1。

表1 兩組帕金森病伴抑郁和睡眠障礙患者治療前后PSQI評分比較 (分，

2.2兩組患者治療前后HAMD評分比較 治療前兩組患者HAMD評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組HAMD評分均低于治療前(P<0.01)，觀察組低于對照組(P<0.01)。見表2。

表2 兩組帕金森病伴抑郁和睡眠障礙患者治療前后HAMD評分比較 (分，

2.3兩組患者治療前后UPDRS評分比較 治療前兩組UPDRS評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組UPDRS評分均低于治療前(P<0.01)，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組帕金森病伴抑郁和睡眠障礙患者治療前后UPDRS評分比較 (分，

2.4兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 對照組在治療初期出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)1例，頭暈1例，總不良反應(yīng)發(fā)生率為5.71%，均程度較輕，幾天后自行緩解，未進(jìn)行特殊處理，未影響試驗進(jìn)行；觀察組整個試驗期間未出現(xiàn)不良反應(yīng)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.239)。

3 討 論

帕金森病的非運(yùn)動癥狀較多，部分患者甚至?xí)缬谶\(yùn)動癥狀出現(xiàn)，可貫穿疾病的整個過程[14-15]，其中以抑郁和睡眠障礙最為常見。目前對于帕金森病合并抑郁和睡眠障礙的機(jī)制尚不明確，普遍認(rèn)為是生物學(xué)因素與社會心理因素共同作用的結(jié)果，其中生物學(xué)因素可能與腦內(nèi)多巴胺、5-羥色胺和丘腦皮質(zhì)覺醒等系統(tǒng)受損有關(guān)[16]。有研究顯示，抑郁和睡眠障礙與帕金森病的進(jìn)展速度密切相關(guān)[17]，而運(yùn)動功能的減退和焦慮又是帕金森病患者抑郁和睡眠障礙加重的獨(dú)立危險因素[18]。運(yùn)動障礙與非運(yùn)動癥狀相互影響，從而加重病情，且嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[19-20]。如何打破這一惡性循環(huán)，可能成為現(xiàn)代醫(yī)家治療帕金森病的關(guān)鍵。西醫(yī)運(yùn)用抗帕金森病藥物只能在一定程度上緩解運(yùn)動癥狀，對抑郁和睡眠障礙并無很好的改善效果。

帕金森病中醫(yī)稱之為“震顫、顫病、震顫麻痹”。而對于抑郁和睡眠障礙，雖然這些癥狀可以單獨(dú)為病，但是作為帕金森病的非運(yùn)動癥狀，治療需兼顧帕金森病本身的影響因素[21]。抑郁和睡眠障礙為病之果，又致病甚，兩者互為因果，導(dǎo)致疾病來回反復(fù)、遷延難愈[22]。黃世敬教授根據(jù)王永炎院士“虛氣留滯”的理論基礎(chǔ)，認(rèn)為“諸氣虧虛，肝腎不足(虛氣)，是帕金森病發(fā)病的基礎(chǔ)。因“虛氣”而導(dǎo)致氣滯、血瘀、痰濁、內(nèi)風(fēng)阻滯(留滯)，是帕金森病發(fā)病的基本病機(jī)[23]。正如《醫(yī)論十三篇》所說：“氣不虛不阻，病中滿者，皆因氣虛致病”。《醫(yī)方集解》則明確指出：“夫氣與血，猶水也，盛則流暢，虛則鮮有不滯者”。《醫(yī)宗己任編·戰(zhàn)振栗》言：“大抵氣血俱虛，不能養(yǎng)榮筋骨，故為之振搖不能主持也。”氣血運(yùn)行不暢，氣滯血阻，心脈失養(yǎng)，神明失守，則進(jìn)一步產(chǎn)生精神抑郁、睡眠障礙等癥狀[24]。根據(jù)這一理論，黃世敬教授提出了“培元通滯”的治療方法，予培元通滯湯口服，益氣、補(bǔ)肝腎以培其元，結(jié)合行氣、活血、化痰、清熱、息風(fēng)等方法以通其滯。臨床上根據(jù)患者所表現(xiàn)出來“虛氣”和“留滯”程度的不同，或以培元為主，或以通滯為先，或培元與通滯并重。方中以黃芪補(bǔ)氣，氣旺則血行，從而實現(xiàn)通瘀卻不會損傷正氣，瘀滯散而脈道暢通[25]。虛氣明顯則重用，不明顯亦少少補(bǔ)之。正如《景岳全書·傳忠錄》所云：“凡臨證治病，不必論其有虛證無虛證，但無實證可據(jù)而為病者，便當(dāng)兼補(bǔ)，以調(diào)營衛(wèi)精血之氣。”再與黃精配伍益氣固本培元，與當(dāng)歸合用益氣活血，兼能養(yǎng)血，避免化瘀過度而出現(xiàn)血虛不運(yùn)的情況。開心散出自《備急千金方》，由遠(yuǎn)志、茯苓、石菖蒲、人參組成，將原方去人參，加用酸棗仁，與黃芪配伍，能夠益氣養(yǎng)血，安神定志，治療心神不寧、失眠、抑郁，療效顯著[26]。此外，《醫(yī)學(xué)綱目·顫振》：“風(fēng)顫者，以風(fēng)入于肝臟經(jīng)絡(luò)，上氣不守正位，故使頭招面搖，手足顫掉也”。帕金森病之震顫、僵硬、強(qiáng)直皆為風(fēng)之象，且疾病遷延難愈，故應(yīng)將息風(fēng)貫穿帕金森病治療的始終[27]。除了用天麻以平肝息風(fēng)，還使用蟲類藥全蝎、地龍、僵蠶以加強(qiáng)息風(fēng)之功，有止痙通絡(luò)的作用。

本研究結(jié)果顯示，兩組治療后的UPDRS、HAMD及PSQI評分較治療前均有所下降(P<0.05)，且觀察組下降程度較對照組更明顯(P<0.05)。一方面驗證了多巴絲肼治療帕金森病的有效性，能夠明顯降低患者UPDRS評分，但多巴絲肼并沒有直接的抗抑郁和改善睡眠的作用，對照組治療后PSQI、HAMD評分下降考慮多巴絲肼片是通過控制帕金森疾病本身而減輕患者的抑郁情緒，改善睡眠質(zhì)量。另一方面，觀察組治療后UPDRS、PSQI、HAMD評分較對照組下降更為明顯，說明口服培元通滯湯不僅能夠減輕患者的癥狀，還可明顯改善患者的抑郁和睡眠障礙。其原因可能是通過減少紋狀體神經(jīng)元凋亡、提高多巴胺受體含量和多巴胺、去甲腎上腺素和5-羥色胺水平實現(xiàn)的[28]，再聯(lián)合多巴絲肼片，打破運(yùn)動癥狀與非運(yùn)動癥狀相互影響的惡性循環(huán)，從而更好地減輕患者的運(yùn)動癥狀，提高患者生活質(zhì)量，延緩病情進(jìn)展。

綜上所述，運(yùn)用培元通滯湯聯(lián)合多巴絲肼片治療帕金森病，能夠有效減輕運(yùn)動癥狀，同時緩解抑郁、睡眠障礙等非運(yùn)動癥狀，為臨床中醫(yī)藥治療帕金森病提供了一個新思路。但本研究的患者多數(shù)為早中期，且樣本量較小，不能代表全部帕金森病患者的情況，未來仍需進(jìn)一步通過臨床大樣本多中心試驗來驗證培元通滯湯的治療效果。