鹽酸利托君治療先兆流產(chǎn)對患者激素水平與妊娠結(jié)局的影響

吳玲燕

（吳川市婦幼保健計(jì)劃生育服務(wù)中心婦產(chǎn)科，廣東 湛江 524500）

先兆流產(chǎn)指妊娠28周前，陰道出現(xiàn)少量流血，下腹疼痛，宮口未開，胎膜未破，妊娠物尚未排出，臨床表現(xiàn)為陰道流血持續(xù)數(shù)日或數(shù)周、腰痛、下腹墜脹感。相關(guān)研究報(bào)道，先兆流產(chǎn)與遺傳、母體的內(nèi)分泌疾病、免疫失衡、環(huán)境等因素有關(guān)[1]。現(xiàn)臨床治療以抑制患者宮縮、調(diào)控機(jī)體激素水平為主，達(dá)到保胎的目的。硫酸鎂為基礎(chǔ)用藥之一，具有松弛骨骼肌、鎮(zhèn)靜、抗痙攣等作用，其可直接作用于子宮平滑肌細(xì)胞，達(dá)到抑制子宮收縮的目的，但其單一用藥臨床療效不佳，需聯(lián)合其他藥物治療[2-3]。利托君屬于β2-受體激動(dòng)藥，可有效減弱患者子宮收縮強(qiáng)度，降低收縮頻率，并縮短子宮收縮時(shí)間，具有預(yù)防流產(chǎn)的作用[4-5]。基于此，本研究旨在探討鹽酸利托君對先兆流產(chǎn)患者血清孕酮（P）、妊娠相關(guān)血漿蛋白-A（PAPP-A）、糖類抗原125（CA125）水平及妊娠結(jié)局的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2020年1月至2021年1月吳川市婦幼保健計(jì)劃生育服務(wù)中心收治的80例先兆流產(chǎn)患者的臨床資料，根據(jù)治療方法的不同分為A組與B組，每組40例。A組患者年齡22～37歲，平均（28.15±3.82）歲；孕周20～27周，平均（23.51±1.54）周；流產(chǎn)1～3次，平均（1.51±0.29）次。B組患者年齡23～38歲，平均（27.59±4.31）歲；孕周21～27周，平均（23.48±1.63）周；流產(chǎn)1～3次，平均（1.49±0.31）次。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間可進(jìn)行比較。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《婦產(chǎn)科疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)》[6]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；經(jīng)超聲檢查為宮內(nèi)妊娠；妊娠＜28周；患者出現(xiàn)腰酸脹痛、小腹疼痛、陰道出血等表現(xiàn)者。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并惡性腫瘤或生殖道畸形者；有嚴(yán)重貧血、心力衰竭者；患有精神類疾病者；生殖道感染引起的宮縮者。本研究已經(jīng)吳川市婦幼保健計(jì)劃生育服務(wù)中心醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 所有患者進(jìn)行生命體征監(jiān)測，保持側(cè)臥位，盡量臥床休養(yǎng)。A組患者采用硫酸鎂注射液（河北天成藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20033861，規(guī)格：10 mL∶2.5 g）靜脈滴注，首次用藥時(shí)取20 mL硫酸鎂注射液溶于100 mL 0.9%的氯化鈉注射液中，靜脈滴注；之后則取50 mL硫酸鎂注射液溶于500 mL 0.9%的氯化鈉注射液中靜脈滴注。B組患者在A組治療的基礎(chǔ)上采用鹽酸利托君注射液（濟(jì)川藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20093498，規(guī)格：5 mL∶50 mg）治療，取鹽酸利托君注射液100 mg溶于500 mL 0.5%的葡萄糖注射液中，靜脈滴注，控制滴速為0.15～0.35 mg/min。兩組患者均直至宮縮、陰道流血停止后持續(xù)滴注12 h。同時(shí)，B組患者于鹽酸利托君靜脈滴注結(jié)束前30 min口服鹽酸利托君片（海南卓泰制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20094050，規(guī)格：10 mg/片）治療；鹽酸利托君片最初24 h為每2 h按照10 mg/次的劑量給藥，此后每4～6 h按照10～20 mg/次的劑量給藥，直至下腹部不適感與陰道流血等癥狀緩解后停止使用鹽酸利托君片。

1.3 觀察指標(biāo) ①對比兩組患者宮縮消失時(shí)間、陰道出血停止時(shí)間、妊娠延長時(shí)間。②于治療前后采集兩組患者靜脈血2 mL，離心（3 000 r/min，10 min）后取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)法檢測血清白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）、白細(xì)胞介素-17（IL-17）水平。③血液采集與血清制備方法同②，采用全自動(dòng)生化分析儀檢測血清P水平，采用化學(xué)發(fā)光分析儀檢測PAPP-A水平，采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)法檢測CA125水平。④電話隨訪至患者妊娠結(jié)束并記錄保胎成功率，其中患者陰道出血、小腹疼痛等癥狀消失，經(jīng)B超定期持續(xù)監(jiān)測顯示，胎兒存活且胚胎正常發(fā)育，即為保胎成功；比較兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括惡心嘔吐、乏力、頭痛、面色潮紅。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料、計(jì)量資料分別以[例(%)]、(±s)表示，分別采用χ2、t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療情況 B組患者宮縮消失與陰道出血停止時(shí)間均短于A組，妊娠延長時(shí)間長于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療情況比較( ±s)

表1 兩組患者治療情況比較( ±s)

組別 例數(shù) 宮縮消失時(shí)間(h)陰道出血停止時(shí)間(h)妊娠延長時(shí)間( 周 )A 組 40 7.14±0.85 18.32±6.41 8.54±3.59 B 組 40 2.15±0.68 10.52±4.35 10.55±4.38 t值 28.993 6.368 2.245 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.2 血清IL-6、IL-10、IL-17水平 治療后兩組患者血清IL-6、IL-17水平均低于治療前，且B組低于A組，而血清IL-10水平均高于治療前，且B組高于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者血清IL-6、IL-10、IL-17水平比較( ±s, pg /mL)

表2 兩組患者血清IL-6、IL-10、IL-17水平比較( ±s, pg /mL)

注：與治療前比，*P＜0.05。IL-6：白細(xì)胞介素-6；IL-10：白細(xì)胞介素-10；IL-17：白細(xì)胞介素-17。

組別 例數(shù) IL-6 IL-10 IL-17治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后A 組 40 19.65±5.21 15.68±4.03* 53.61±8.98 113.54±12.35* 23.57±6.35 18.68±5.31*B 組 40 19.16±5.16 11.25±3.51* 53.85±8.99 153.57±16.35* 23.51±6.31 13.25±4.12*t值 0.423 5.243 0.119 12.356 0.042 5.109 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 激素與CA125水平 治療后兩組患者血清P、PAPP-A水平均高于治療前，且B組高于A組；而CA125水平均低于治療前，且B組低于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表 3。

表3 兩組患者激素與CA125水平比較( ±s)

表3 兩組患者激素與CA125水平比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。P：孕酮；PAPP-A：妊娠相關(guān)血漿蛋白-A；CA125：糖類抗原125。

組別 例數(shù) P(nmol/L) PAPP-A(mIU/L) CA125(U/mL)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后A 組 40 50.13±6.35 62.58±6.89* 93.54±9.14 429.16±19.68* 43.98±6.19 34.58±5.06*B 組 40 50.88±6.41 74.21±7.24* 93.06±9.11 536.94±26.31* 44.02±6.25 27.54±4.56*t值 0.526 7.360 0.235 20.747 0.029 6.537 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 妊娠結(jié)局與不良反應(yīng) B組患者保胎成功率為85.00%，高于A組的62.50%；治療期間B組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率為2.50%，低于A組的20.00%（8/40），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者妊娠結(jié)局與不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例(%)]

3 討論

研究顯示，先兆流產(chǎn)的發(fā)生和患者子宮敏感性增強(qiáng)、黃體功能不全等因素有著密切的關(guān)系，對孕婦的身體健康和胎兒的正常發(fā)育會(huì)產(chǎn)生一定的影響[7]。硫酸鎂可直接作用于子宮平滑肌細(xì)胞，對細(xì)胞內(nèi)的鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)起到阻滯作用，避免神經(jīng)、肌肉過度興奮，達(dá)到松弛子宮平滑肌、抑制子宮收縮的目的，但小劑量用藥難以保證藥物治療的有效性，過量用藥易引起鎂離子中毒[8-9]。

鹽酸利托君主要作用是通過與子宮平滑肌細(xì)胞膜上β2受體結(jié)合，激活腺苷酸環(huán)化酶，細(xì)胞內(nèi)磷酸腺苷濃度升高，降低細(xì)胞內(nèi)游離鈣的濃度，使子宮平滑肌松弛，而延長妊娠周期[10]。血清IL-6可促進(jìn)炎性因子釋放，損傷內(nèi)皮細(xì)胞，抑制蛻膜血管形成，造成胎盤血循環(huán)障礙；血清IL-10可抑制淋巴細(xì)胞增殖，避免損傷滋養(yǎng)層細(xì)胞，維持正常妊娠；血清IL-17可引發(fā)炎癥反應(yīng)、自身免疫疾病等[11-12]。鹽酸利托君作用于子宮平滑肌的β2受體，可通過調(diào)節(jié)胎盤中的免疫和炎性因子水平，進(jìn)而抑制前炎癥因子和免疫耐受的作用，且可通過抑制宮縮和改善胎盤的血流和功能，對宮頸產(chǎn)生刺激并抑制宮頸成熟，使妊娠得以維持[13-14]。本研究結(jié)果顯示，B組患者宮縮消失與陰道出血停止時(shí)間均短于A組，妊娠延長時(shí)間長于A組；治療后B組患者血清IL-6、IL-17水平均低于A組，而IL-10水平均高于A組，表明鹽酸利托君可調(diào)節(jié)患者的免疫功能，增強(qiáng)抗炎作用，縮短患者宮縮消失、陰道出血停止時(shí)間，延長妊娠時(shí)間。

導(dǎo)致產(chǎn)婦流產(chǎn)的原因有很多，部分患者是由激素分泌失調(diào)引起的，P可降低妊娠子宮對外界刺激的敏感性與子宮平滑肌的興奮性，有利于受精卵在子宮內(nèi)生長發(fā)育[15-16]。PAPP-A是一種鋅結(jié)合蛋白酶，由胎盤合體滋養(yǎng)細(xì)胞生成分泌，可促進(jìn)胎盤生長發(fā)育，維持胎兒正常生長；目前在胎兒絨毛膜、羊水及母體蛻膜中檢測到較高水平的CA125，滋養(yǎng)細(xì)胞與蛻膜細(xì)胞分離越多，釋放的CA125就越多，出現(xiàn)流產(chǎn)的可能性就越大[17-18]。利托君通過抑制過度激活的交感神經(jīng)活性，阻斷心肌細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞膜上的鈣離子L型通道，使松弛血管平滑肌，改善子宮內(nèi)的供氧環(huán)境，進(jìn)而促進(jìn)胎兒生長發(fā)育[19-20]。本研究結(jié)果顯示，治療后B組患者血清P、PAPP-A水平均高于A組，而CA125水平均低于A組；B組患者保胎成功率高于A組，而不良反應(yīng)總發(fā)生率低于A組，表明鹽酸利托君可改善患者激素水平，提高保胎成功率，安全性高。

綜上，鹽酸利托君治療先兆流產(chǎn)可縮短宮縮消失與陰道出血停止時(shí)間，延長妊娠時(shí)間，降低炎性因子水平，改善患者的激素水平，提高保胎成功率，且安全性高，值得臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。