利格列汀對(duì)2型糖尿病合并肥胖患者糖脂代謝與胰島功能指標(biāo)的影響

馬桂花，卓瑪杰，馬 娟，李珍珍，何樹榮

（1.青海省康樂醫(yī)院有限公司藥劑科；2.青海省康樂醫(yī)院有限公司內(nèi)分泌科，青海 西寧 810006）

2型糖尿病是一種常見的慢性疾病，屬于糖尿病的主要類型，其可導(dǎo)致心血管、腎臟等多個(gè)靶器官受損，是威脅公共衛(wèi)生安全的主要疾病之一。研究表示，肥胖人群患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于正常人群，且隨肥胖指數(shù)的增加，2型糖尿病的發(fā)病率逐漸升高[1]。近些年2型糖尿病中合并肥胖患者的占比逐漸增多，調(diào)查顯示，常規(guī)二甲雙胍、葡萄糖苷酶抑制劑等單獨(dú)降糖藥物會(huì)存在降糖失效現(xiàn)象，無(wú)法較好地控制患者血糖和體質(zhì)量[2]。格列美脲為一種磺脲類藥物，具有降糖和調(diào)節(jié)胰島分泌的雙重作用；利格列汀屬于二肽基肽酶4（DDP-4）抑制劑，能選擇性地結(jié)合胰島細(xì)胞中的DPP-4活化部位，從而發(fā)揮保護(hù)胰島β細(xì)胞的作用[3]。本研究旨在探討利格列汀與格列美脲分別對(duì)2型糖尿病合并肥胖患者糖脂代謝指標(biāo)與胰島β細(xì)胞分泌功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以隨機(jī)數(shù)字表法將2019年8月至2021年10月青海省康樂醫(yī)院有限公司收治的125例2型糖尿病合并肥胖患者分為對(duì)照組與觀察組，分別為62、63例。對(duì)照組中男、女患者分別為35、27例；年齡31～68歲，平均（50.20±12.64）歲；病程1～5年，平均（2.64±1.09）年；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）28～33 kg/m2，平均（30.36±1.76） kg/m2。觀察組中男、女患者分別為36、27例；年齡30～65歲，平均（50.32±12.54）歲；病程1～5 年，平均（2.58±1.04）年；BMI 28～33 kg/m2，平均（30.25±1.81） kg/m2。兩組患者一般資料對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），可進(jìn)行組間對(duì)比。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南（基層版）》[4]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)者；BMI≥ 28.0 kg/m2者；空腹血糖≥ 7.0 mmol/L或（和）餐后2 h血糖≥ 11.1 mmol/L者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)本研究用藥存在過敏史者；合并血液系統(tǒng)疾病或惡性腫瘤者；合并糖尿病嚴(yán)重并發(fā)癥者，如糖尿病腎病、糖尿病足等；存在肝腎功能異常者等。本研究已經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且患者均已簽署知情同意書。

1.2 治療方法 所有患者繼續(xù)服用二甲雙胍進(jìn)行血糖控制，具體劑量依據(jù)患者實(shí)際情況調(diào)整，并給予所有患者科學(xué)飲食指導(dǎo)，制定針對(duì)性運(yùn)動(dòng)鍛煉方案，如有氧耐力運(yùn)動(dòng)（游泳、慢跑等）、抗阻力量運(yùn)動(dòng)（爬樓梯、平板支撐等）、間歇性運(yùn)動(dòng)（間歇性跳繩、騎單車等）[5]。對(duì)照組患者同時(shí)使用格列美脲片（北大醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20010563，規(guī)格：1 mg/片）口服治療，劑量為1～2 mg/次，1次/d，并監(jiān)測(cè)患者血糖波動(dòng)情況，及時(shí)做調(diào)整，于每日早餐前30 min服用。予以觀察組患者利格列汀片（West-Ward Columbus Inc.，注冊(cè)證號(hào)HJ20171166，規(guī)格：5 mg/片）口服治療，劑量為5 mg/次，1次/d，于每日早餐前30 min服用。兩組均連續(xù)治療12周。

1.3 觀察指標(biāo) ①臨床療效。其中顯效：患者空腹血糖、餐后2 h血糖及糖化血紅蛋白水平較治療前降低＞30%或恢復(fù)至正常；有效：患者上述血糖指標(biāo)水平較治療前降低10%～30%；無(wú)效：患者上述血糖指標(biāo)較治療前降低＜10%[4]。治療總有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②BMI及空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白水平。分別于治療前后測(cè)量?jī)山M患者的體質(zhì)量、身高，計(jì)算BMI（BMI=體質(zhì)量/身高2）；分別于患者空腹與餐后2 h采集靜脈血3 mL，以3 000 r/min的轉(zhuǎn)速離心10 min，分離血清，采用血糖測(cè)量?jī)x檢測(cè)空腹血糖、餐后2 h血糖，采用全自動(dòng)糖化血紅蛋白分析儀檢測(cè)糖化血紅蛋白。③血脂水平。包括總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）。血液采集與血清分離方式同②，分別于治療前后采用全自動(dòng)生化分析儀對(duì)其檢測(cè)。④胰島功能。包括胰島β細(xì)胞功能指數(shù)（HOMA-β）、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）。HOMA-β=20× 空腹胰島素 /（空腹血糖-3.5）；HOMA-IR=空腹血糖×空腹胰島素/22.5。⑤統(tǒng)計(jì)兩組患者治療期間不良反應(yīng)（惡心、腹瀉、低血糖）發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理，計(jì)數(shù)資料（臨床總有效、不良反應(yīng)）以[例(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料（BMI、空腹血糖、餐后 2 h血糖、糖化血紅蛋白、TC、TG、LDL-C、HOMA-β、HOMA-IR水平）以(±s)表示，采用t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 對(duì)照組與觀察組患者治療后臨床總有效率分別為80.65%、95.24%，觀察組顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 BMI及空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白水平 與治療前比，治療后兩組患者BMI、空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白水平均顯著降低，且觀察組顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者BMI及空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白水平比較( ±s)

表2 兩組患者BMI及空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白水平比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。BMI：體質(zhì)量指數(shù)。

組別 例數(shù) BMI(kg/m2) 空腹血糖(mmol/L) 餐后2 h血糖(mmol/L) 糖化血紅蛋白(%)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 62 30.36±1.76 29.32±1.52* 8.44±1.90 6.82±1.20* 12.76±1.95 10.32±1.28* 8.11±1.03 7.41±0.57*觀察組 63 30.25±1.81 28.01±1.44* 8.52±1.96 6.05±1.16* 12.64±1.91 9.16±1.34* 8.13±1.01 6.59±0.55*t值 0.344 4.947 0.232 3.648 0.348 4.948 0.110 8.185 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 血脂水平 與治療前比，治療后兩組患者血清TC、TG、LDL-C水平均顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），但兩組間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表 3。

表3 兩組患者血脂水平比較( ±s, mmol/L)

表3 兩組患者血脂水平比較( ±s, mmol/L)

注：與治療前比，*P＜0.05。TC：總膽固醇；TG：三酰甘油；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇。

組別 例數(shù) TC TG LDL-C治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 62 5.78±0.94 5.45±0.85* 3.18±0.82 2.80±0.78* 3.74±0.68 3.42±0.60*觀察組 63 5.86±0.95 5.41±0.86* 3.14±0.85 2.75±0.80* 3.75±0.65 3.34±0.58*t值 0.473 0.262 0.268 0.354 0.084 0.758 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

2.4 胰島功能 與治療前比，治療后兩組患者HOMA-β均顯著升高，HOMA-IR均顯著降低，且觀察組患者HOMA-β顯著高于對(duì)照組，HOMA-IR顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者胰島功能比較( ±s)

表4 兩組患者胰島功能比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。HOMA-β：胰島β細(xì)胞功能指數(shù)；HOMA-IR：胰島素抵抗指數(shù)。

組別 例數(shù) HOMA-β HOMA-IR治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 62 35.40±11.46 40.91±8.96*1.73±0.26 1.32±0.21*觀察組 63 35.62±11.35 46.65±7.62*1.76±0.25 0.95±0.16*t值 0.108 3.860 0.658 11.091 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.5 不良反應(yīng) 對(duì)照組與觀察組患者治療期間不良反應(yīng)總發(fā)生率分別為4.84%、3.17%，經(jīng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表 5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例(%)]

3 討論

2型糖尿病為臨床常見的多發(fā)性代謝性疾病，合并肥胖的患者多存在嚴(yán)重的胰島素抵抗與血脂異常等表現(xiàn)，故而加大了心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。二甲雙胍為一線口服降糖藥物，但隨病情進(jìn)展，單一口服該藥物往往達(dá)不到臨床理想的效果，部分患者需加服其他降糖藥物來控制血糖水平[6]。格列美脲是第三代磺脲類藥物，具有半衰期較長(zhǎng)的優(yōu)勢(shì)，其降糖的機(jī)制是通過刺激胰島素分泌而達(dá)到降糖的目的，因此若患者胰島分泌功能不佳，則使用格列美脲也難以獲得滿意的控糖效果，并且會(huì)增加腎臟代謝負(fù)擔(dān)和不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[7]。

利格列汀屬于DDP-4抑制劑，其降糖的原理是通過提升機(jī)體胰島β細(xì)胞功能，增強(qiáng)胰島素的分泌，從而達(dá)到更理想的降血糖效果[8]。本研究中，觀察組患者以利格列汀治療，其治療療效達(dá)到95.24%，顯著高于以格列美脲治療的對(duì)照組，且治療后BMI、空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白均顯著低于對(duì)照組，提示利格列汀在2型糖尿病合并肥胖患者血糖控制中具有較為理想的效果，這也與彭灣灣等[9]的研究結(jié)果一致。究其原因可能在于，利格列汀可促進(jìn)葡萄糖的充分代謝，抑制脂肪吸收；同時(shí)，其還可以通過葡萄糖依賴性的方式來刺激胰島素分泌，從而降低循環(huán)中胰高糖素水平，因此對(duì)血糖、體質(zhì)量的控制均有較大的作用。此外，李莉[10]研究顯示，同為DPP-4抑制劑的沙格列汀與格列美脲兩種藥物均可有效升高空腹C肽、餐后2 h C肽及高密度脂蛋白膽固醇，降低LDL水平，本研究結(jié)果與其相似，治療后兩組患者TC、TG、LDL-C水平均顯著降低，但兩組間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，也證實(shí)了利格列汀對(duì)2型糖尿病合并肥胖患者血脂水平亦有積極的調(diào)節(jié)作用。

胰島β細(xì)胞在胰島細(xì)胞中占比為60%～70%，其主要作用是分泌胰島素，是調(diào)節(jié)糖代謝的重要細(xì)胞[11]。臨床研究顯示，利格列汀的肝腎毒性小，肝腎功能不全者也可正常使用，且患者在服用利格列汀后可與DDP-4活化部分結(jié)合，有效抑制胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）的降解，使血液中GLP-1濃度升高，保護(hù)胰島β細(xì)胞，有助于降低胰島素抵抗[12]。此外，在兩組患者胰島β細(xì)胞功能的對(duì)比中，相較于對(duì)照組，觀察組患者治療后HOMA-β顯著升高，HOMA-IR顯著降低，這表明利格列汀具有調(diào)節(jié)患者胰島β細(xì)胞功能的作用。利格列汀調(diào)節(jié)胰島β細(xì)胞功能機(jī)制在于該藥物能夠抑制DPP-4分泌，而DPP-4主要作用是降低GLP-1、胰島素多肽（GLP），而GLP-1、GLP對(duì)胰島素有促進(jìn)作用，當(dāng)GLP-1、GLP分泌上升后可促進(jìn)患者胰島β細(xì)胞合成、分泌[13]。同時(shí)，兩組患者治療期間不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可進(jìn)一步證明利格列汀具有較高的使用安全性。

綜上，相較于格列美脲，利格列汀對(duì)2型糖尿病合并肥胖患者控制血糖有理想的治療效果，不僅會(huì)有效改善患者的胰島β細(xì)胞功能，降低患者的血糖水平，還有助于控制患者體質(zhì)量，且安全性良好，具有較高的使用價(jià)值。