敏感性皮膚評估及治療進展

馮 睿 蔣 娟

中國醫學科學院北京協和醫學院皮膚病醫院，南京，210042

敏感性皮膚(sensitive skin，SS)是一種臨床常見主訴。全球患病率為36.9%，歐洲、北美洲、南美洲和亞洲的SS患病率分別為41%、33.7%、44.6%和34.2%[1]。2016年，國際瘙癢研究論壇將SS定義為：皮膚對外界刺激產生不愉快感覺(包括刺痛、燒灼感、疼痛、瘙癢、刺麻)的綜合征，而正常情況下這類刺激并不會導致皮膚出現此類癥狀。這些不適感可累及全身皮膚，尤其是面部[2]。2017年我國制定了《中國敏感性皮膚診治專家共識》[3]，該共識認為:敏感性皮膚特指皮膚在生理或病理條件下發生的一種高反應狀態，主要發生于面部，臨床表現為受到物理、化學、精神等因素刺激時皮膚易出現灼熱、刺痛、瘙癢及緊繃感等主觀癥狀，伴或不伴紅斑、鱗屑、毛細血管擴張等客觀體征。在大多數患者中，癥狀在暴露于觸發因素后1小時內出現，并可能持續數分鐘或數小時[4]。但由于其發病機制尚不明確，目前仍缺乏標準的診斷評估與療效評估，治療棘手。本文將對敏感性皮膚的診斷及治療進展進行綜述。

1 發病誘因及發病機制

一項meta分析指出：敏感皮膚可能由多種因素觸發，首先是化妝品，其次是潮濕空氣、空調、炎熱、水質變化，還有化學以及心理因素等[5]。此外，女性似乎對環境因素更敏感，而男性對情緒因素更敏感[6]。最近，有研究對5個國家(巴西、中國、法國、俄羅斯、美國)的10743名參與者進行網絡問卷調查發現：女性激素狀況、疲勞、睡眠障礙、食物等與SS發病相關，這表明，SS不僅是一種局限于皮膚的疾病，還可能與內分泌系統、精神神經系統等有關[7]。

敏感性皮膚的產生機制尚不清楚，以往認為在內外因素影響下敏感性皮膚患者皮膚屏障功能受損，感覺神經傳入信號增加，皮膚對外界刺激的反應性增強，引發皮膚免疫炎癥反應[3]。然而，也有研究[8]發現與健康人群相比，表皮屏障功能在一些敏感皮膚受試者中并無明顯異常，提示表皮屏障功能異常可能不是SS發病的主要機制。SS患者的定量感官測試、Douleur Neuropathique 4(DN4)、神經性疼痛癥狀量表均存在異常[9]，同時，敏感性皮膚表皮神經纖維(以肽能C-纖維為主)密度降低，這可能導致SS中剩余神經末梢的高反應性[4]。這些研究均是將SS視為小纖維神經病(主要累及薄髓的Aδ纖維和無髓的C類纖維，引起感覺和自主神經功能障礙)的新論據。此外，面部炎性疼痛動物實驗模型發現存在于表皮神經纖維、角質形成細胞上的感覺受體如TRPV1的表達上調[10]，該受體主要介導疼痛、熱感、瘙癢等的感覺傳入，外源性刺激激活該受體從而引發面部不適感。轉錄組學研究發現，SS微陣列轉錄組譜顯示一種參與維持表皮完整性和角質形成細胞分化的CDH1基因上調[11]，E-鈣黏蛋白在磷酸肌醇3激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)信號通路中轉錄失調[12]，這些研究提示SS患者可能存在基因水平的改變。此外也有研究[13]通過使用動態光學相干層析成像技術(Dynamic optical coherence tomography ，D-OCT)發現，與對照組相比，辣椒素實驗陽性組血管更接近表皮、網狀和分支狀血管更常見、血管密度更高。微生物組學研究發現[14]，SS患者皮膚表面菌群多樣性及菌群數量無顯著差異，但以表皮葡萄球菌為主的葡萄球菌屬數量顯著下降，提示SS的發生可能與皮膚微生物屏障功能降低有關。此外，強迫癥狀、人際關系敏感、抑郁、焦慮等精神心理異常[15]在SS發病中起到一定作用。

2 評估方法

隨著對SS發病機制的進一步探索，用于評估SS嚴重程度及療效變化的方法也愈加豐富，目前對敏感性皮膚的評估主要有以下三種方法。

主觀評估：由于敏感性皮膚的定義基于主觀癥狀，目前認為問卷調查表是診斷敏感性皮膚的最好方法，Laurent Misery等制定的敏感皮膚10項問卷表(SS-10)能夠快速判定及評價敏感性皮膚，該量表共一個維度，10項問題(刺感、燒灼感、熱感、緊繃感、瘙癢、疼痛、全身不適、熱潮紅、紅斑及整體敏感程度)。每項問題評分為0～10，滿分100分。該項問卷評分結果與皮膚病生活質量指數(dermatology quality of life index,DLQI)有較好相關性[16]。Segot-Chicq等[17]新近提出身體皮膚不適指數(Body Skin Discomfort Index，BSDI)，其中 T、S、It、D、Dq分別表示緊繃、刺痛、瘙癢、干燥、脫屑，I、F或E表示強度、頻率或程度。治療前和治療1個月以0～9分對以上指標評分并計算BSDI值，該值對評估治療前后皮膚不適感的變化具有良好的敏感性。此外，廣泛運用于皮膚科的評估量表如：視覺模擬量表[18]、皮膚病生活質量指數(DLQI)等也常被作為評估SS的輔助工具。

半主觀評估：常用的半主觀測試化學探針有：辣椒素、乳酸、二甲基亞砜溶液、薄荷醇、十二烷基硫酸鈉等[19]。辣椒素(TRPV1的天然激活劑)試驗是目前判定敏感性皮膚可靠的半主觀試驗，陽性提示神經源性敏感性皮膚。將一定濃度的辣椒素溶液通過濾紙或棉棒涂抹在鼻唇溝處，詢問受試者的灼痛感(1～4分,分別為勉強、輕度、中度及重度可以覺察，5分為疼痛)進行主觀評分，如灼痛感持續時間大于30 秒且燒灼感程度為中度或重度時，記為辣椒素刺激試驗陽性。有研究[20]采用電流感覺閾值(current perception threshold，CPT)評估受試者皮膚神經敏感性，在5Hz頻率下(刺激C類神經纖維，傳導傷害性感受(疼痛感受)、溫度及慢痛辣椒素試驗陽性組CPT閾值顯著低于正常對照組(P<0.05)，該研究提示辣椒素試驗結合CPT測試可以同時從主觀和客觀兩個角度評估皮膚神經敏感性。相比于高加索人種，亞洲人對0.001%辣椒素和5% 乳酸更為敏感[21]。

客觀評價：指通過反射共聚焦顯微鏡、VISIA等儀器客觀評價SS。主要評價指標包括經皮水分丟失 (transepidermal waterloss,TEWL)、角質層含水量、皮脂含量等。但是客觀指標難以判斷是否為敏感性皮膚，需要結合其它指標診斷SS及評估治療效果。Ma等[22]通過使用反射共聚焦顯微鏡測量面部和肘窩的皮膚結構發現：與健康對照組相比，敏感皮膚“表皮蜂窩結構”深度更薄。丁冬梅等[23]通過VISIA皮膚測試儀來記錄面部紅斑絕對值，從而評價SS受損屏障的修復情況,發現SS經治療后紅斑值顯著降低。

3 治療進展

3.1 健康宣教 敏感性皮膚極易反復發作，心理疏導和健康教育十分重要。應盡可能避免各種觸發因素，如日曬、進食辛辣食物、飲酒、情緒波動、密閉的熱環境、濫用化妝品。定期治療與隨訪，保持耐心，樹立信心，使皮膚維持在一個良好的狀態[3]。同時，刺痛感加重之前，停止所有外用藥物或化妝品兩周，尤其是含有維A酸、酒精、過氧化苯甲酰等的配方[19]。此后，逐一恢復使用停掉的產品[24]。

3.2 使用適宜護膚品 敏感性皮膚患者護膚品需使用純凈、低致敏性的成分[19]，并具有抗炎、保護皮膚屏障等功效。神經酰胺是表皮屏障結構的組成部分，盡管目前有關表皮神經酰胺含量是否降低的結論并不一致，但有研究[25]觀察到補充了神經酰胺的復合乳膏對SS患者的癥狀改善有效，TWEL顯著下降，電導值(評估皮膚含水量)顯著升高。泛醇具有保濕、軟化和皮膚保護功能[26]，棕櫚酰乙醇酰胺具有抗炎和鎮痛特性[27]，煙酰胺根據其濃度具有止癢、抗菌、血管活性、光保護和美白等作用[28]，Nisbet等[29]將兩種新型的含有上述成份的抗紅產品用于敏感性皮膚患者，按照無、輕、中、重度(分別對應得分為0、1、2、3)將紅斑及干燥程度分四級，與基線相比，治療29天后，兩種產品都顯著減輕了紅斑及干燥(P<0.01)，使用過程中未報告不良反應。云南馬齒莧提取物可能通過提高糖酵解、促紅細胞生成素、缺氧誘導因子-1的表達水平來保護神經組織和細胞免受缺氧損傷而具有神經保護作用；同時，該物質還具有抗菌、抗氧化、抗炎作用[30，31]。乳木果油能夠促進膠原蛋白生成，同時使金屬蛋白酶(如膠原酶)和絲氨酸蛋白酶(如彈性蛋白酶)等酶失活。具有類視黃醇作用的天然成分補骨脂酚，有抗炎、抗氧化、抗菌活性[32]。法國維希火山礦化水中所含礦物質可增強皮膚的天然防御能力，恢復天然皮膚屏障，刺激抗氧化活性和減少炎癥[33]。以此為原料制備的新型護膚品有效改善了SS患者不適感。

3.3 鈣調磷酸酶抑制劑 鈣調磷酸酶抑制劑(TCI)已被證明可治療多種瘙癢性皮膚病，包括特應性皮炎、結節性癢疹、慢性刺激性手部皮炎、移植物抗宿主病等，TCI緩解瘙癢的機制尚不清楚，其抗炎特性可能介導了它的止癢作用[34]。然而，有研究表明，TCI還通過結合并激活小無髓鞘感覺神經纖維上的 TRPV1 來直接影響神經纖維功能。謝志強[35]等使用吡美莫司治療面部敏感皮膚，結果顯示絕大多數患者外用吡美莫司出現辣椒素樣效應或樟腦醇樣效應，能迅速緩解敏感性皮膚患者的不適感，該團隊運用由溫度敏感型TRP通道建立的痛癢覺分子精神物理學方法分析表明，吡美莫司首先激活或致敏TRPV1，之后脫敏TRPV1及表達TPRPV1的皮膚感覺神經，從而快速抑制或緩解敏感性皮膚患者的瘙癢或燒灼感。

3.4 TRPV1受體阻滯劑 研究表明，TPRV1通道被激活后，細胞膜上的鈣內流通道被打開，從而誘導皮膚瘙癢、灼熱和刺痛的感覺[36]。有研究觀察到TRPV1通道在敏感性皮膚患者的皮膚中表達上調[10]，提示TRPV1在敏感皮膚的發病機制中起重要作用。Scandolera等[37]研究發現紅色微藻含有的兩種活性分子，即γ-氨基丁酸(GABA)及其結構衍生物GABA-丙氨酸顯著降低TRPV1的過表達，同時顯著負向調節與促炎相關的特定基因(白細胞介素 1α 編碼基因)和與組織炎癥相關的疼痛因素(神經生長因子及其受體)，因此為SS及其他相關疾病治療提供了有趣的前景。Hettwer等[38]發現，從綿地花菌中提取的Grifolin衍生物在體內、體外均能抑制TRPV1受體，進而減少由辣椒素或熱應激引起的刺痛和燒灼感，因而具有作為SS化妝品活性成分的潛在能力。

3.5 物理治療 Sonbol等[39]初步探索了紅色LED用于SS患者的有效性，該項單中心研究納入了30名SS-10得分≥40的SS受試者，每周兩次進行紅色LED光照射，研究觀察到77%的受試者在治療6次或6次以內出現SS-10得分顯著降低(定義為與基線相比SS-10評分下降 60%)，最長治療時間為8周。Choi等[40]使用低水平偏振光(Low-level laser/light therapy，LLLT)治療SS患者，治療方案為：每周兩次或三次，每次劑量7.2 J/cm2，直到主觀癥狀得到改善。研究結果顯示：通過視覺模擬量表評估的患者滿意度(從0到4)顯示高滿意度評分(3.67±0.55)，治療后紅斑指數顯著降低(P=0.017)，未觀察到不良事件。實現臨床改善所需的LLLT平均次數為9.9，LLLT的累積劑量平均為71.3 J/cm2。光電療法在SS患者的治療中顯示出了一定的效果，但由于樣本量偏小，該類技術的治療參數及效果有待進一步研究。

4 結論及展望

目前對SS的診斷與療效評價方法尚不完善，問卷調查表是診斷敏感皮膚的最好方法，10項問卷表(sensitive skin-10)能快速判定及評價敏感性皮膚，BSDI對評價治療后的變化具有良好的敏感性，調查問卷結合半主觀及客觀評價方法能較全面評價SS及療效。多種含有保濕、抗炎成分的適宜護膚品可改善SS患者的不適癥狀，指導患者選擇合適的產品是SS治療的基礎，局部使用鈣調磷酸酶抑制劑、TRPV1受體阻滯劑和物理治療等為SS治療提供了新的策略。