《證治準繩·類方》頭痛處方用藥規律分析

徐朝輝，侯陽波，朱麗，鄒苑，肖倩，陳珍，李國毅，程記偉

（上海中醫藥大學附屬普陀醫院，上海 200062）

頭痛是臨床最常見的癥狀之一，西醫根據病因將其主要分為3 大類，包括原發性頭痛，如偏頭痛、緊張型頭痛、叢集性頭痛等；繼發性頭痛；以及顱神經痛、中樞性和原發性面痛等其他類型頭痛[1]。近年來頭痛發病率呈上升趨勢，尤其原發性頭痛，據統計中國原發性頭痛的1 年患病率高達23.8%[2]。頭痛嚴重影響工作、學習和日常活動，降低人們生活質量。西醫治療目前以口服止痛藥為主，但長期使用易產生耐藥性，部分藥物甚至有成癮性，且副作用較多，而治療效果不佳。祖國醫學對頭痛病認識很早，在殷商甲骨文即有“疾首”的記載，而在《內經》中稱本病為“腦風”、“首風”。中醫藥在治療頭痛方面有著豐富的經驗及顯著的優勢[3]。

《證治準繩》為明代醫家王肯堂所著，本書收羅廣博，編輯嚴謹，持論平正，不僅反映了明代之前及明代臨床各科不同的學術流派診療經驗，更反映了屬于王氏個人的學術見解和診療心得[4]。既往醫書及醫家對于頭痛的相關描述較少且大都散在，如《黃帝內經·素問》認為，六經病變皆可引起頭痛；《傷寒論》六經條文中明確提出頭痛的只有太陽病、陽明病、少陽病、厥陰病，而太陰、少陰則無；《東垣十書》則將頭痛分為內傷頭痛和外感頭痛；《丹溪心法》提出“頭痛多主于痰”；《普濟方》曰：“若人氣血俱虛，風邪傷于陽經，入于腦中，則令人頭痛也。又有手三陽之脈，受風寒伏留而不去者名厥頭痛”。而王肯堂在《證治準繩·類方》第四冊中除了搜羅了上至漢代《傷寒雜病論》，下至宋、元及明代的各家著作名方中治療頭痛的有效處方，以及醫籍外名著的通治效方，選方豐盈，也有自己的自制方[5]。此書對于頭痛描述較為集中全面，除了總結篩選既往醫家治療頭痛的思想，更提出了王肯堂自己獨特的思想。王肯堂認為頭部具有“象天，三陽六腑清陽之氣皆會于此，三陰五臟精華之血亦皆注于此”的生理特點，若感受六淫之邪，或臟腑經脈之氣逆上，均能“蔽覆其清明，或瘀塞其經絡”，致經隧壅遏不得運行而產生頭痛。《證治準繩》首次將頭痛與頭風概括為一類疾病，王肯堂大膽提出，頭為高巔之上，唯有風能到達，治風先治血，血行風自滅的思路，成為后世治療頭痛的重要治則。同時他又指出，頭痛治療不能一視同仁，對于血虛頭痛者要細加辨別[6]。此外，王肯堂還詳細分析了偏頭風、雷頭風、真頭痛、大頭痛以及眉棱骨痛等頭部疼痛相似疾病的診斷和治療，擴展了范圍。在頭痛的治療中，王肯堂注重辨證論治與辨病論治相結合。故《證治準繩》可為后世醫家治療頭痛提供了一定的參考。

中醫傳承計算平臺V3.0軟件是對中醫傳承輔助系統進行不斷優化升級，研發“數據錄入-管理-查詢-分析-可視化展示”等功能為一體的軟件，為挖掘處方用藥規律提供有力的幫助。本文借助該平臺軟件挖掘分析《證治準繩·類方》第四冊中頭痛處方用藥規律，為中醫藥治療頭痛提供依據。

1 資料與方法

1.1 數據來源與處理

收集來自《證治準繩·類方》第四冊中頭痛篇所記載的全部方劑，并參照2020 年版《中國藥典》[7]規范藥物的名稱、四氣、五味，如“黃耆”規范為“黃芪”，“破故紙”規范為“補骨脂”，“鼠粘子”規范為“牛蒡子”等，而“草烏”“川烏”則按照處方原則進行錄入。在四氣中，“微溫”統一為“溫”，“微寒”、“大寒”統一為“寒”，“大熱”統一為“熱”，“微涼”統一為“涼”。在五味中，僅錄入辛、苦、甘、咸、酸，淡、澀由于數量少，故不標注。

1.2 數據分析

登錄中醫傳承計算平臺V3.0 軟件，進入“統計分析”版塊，對輸入的中藥進行四氣、五味、歸經和功效進行分析。在“方劑分析”版塊，對數據中的藥物所出現的頻次進行“藥物頻次統計”；在“關聯規則”版塊，將支持度設置為10，將置信度設置為0.6，并在“關聯規則”里分析藥物之間的相關性；在“聚類分析”版塊，把聚類個數設置為5，并在“聚類分析”進行藥物之間的聚類分析。

2 結果

通過整理《證治準繩·類方》第四冊頭痛篇有關的所有方劑，共收集到81首處方，共有146味中藥。

2.1 《證治準繩·類方》頭痛處方用藥四氣、五味、歸經及功效

分析結果顯示：四氣以溫性藥物最多，其次為寒性；五味以辛味為主，其次為苦味；中藥歸經以肺經為主，其次為脾經、肝經；功效中解表類中藥應用最多，其次為清熱類、補虛類。見表1-2，圖1-4。

圖1 四氣分布雷達圖Figure 1 Radar chart of four qi distribution

表1 四氣五味情況Table 1 Four qi and five flavors of Chinese herbs

表2 歸經情況Table 2 Meridian tropism

2.2 《證治準繩·類方》頭痛處方用藥頻次

分析結果顯示：中藥總用藥頻次為516次，其中≥10 次的有15 位，分別為甘草、川芎、細辛、羌活、防風、石膏、柴胡、黃芩、半夏、荊芥、升麻、薄荷、陳皮、麻黃、白芷，見表3。

表3 用藥頻次分布（≥10 次）Table 3 Medication frequency distribution(≥10 times)

2.3 《證治準繩·類方》頭痛處方用藥關聯規則分析

對納入的81首處方進行關聯規則分析，設置支持度為10（表明藥物組合在所選處方中出現的頻次，本參數≤處方數，根據實際情況調整為10），置信度為0.6（當A 藥物出現，B 藥物出現的概率；根據實際情況調整為0.6），得到高頻藥對9 對，每個藥對的頻次就意味著含有該藥對的處方個數，而相對應的支持度=（支持度個數/總處方數量）×100%；再通過“規則分析”分析出現頻次在10 次及以上常用藥物組合的關聯規則，即處方中當出現→左側的藥物時，出現→右側藥物的概率，概率越大，兩側藥物或藥物組合同時使用的次數越多，結果見表4-5、圖5。

表4 用藥高頻藥對分析（支持度≥10）Table 4 Analysis of high frequency drug pair(support≥10)

圖2 五味分布雷達圖Figure 2 Radar chart of five flavor distribution

圖3 歸經分布雷達圖Figure 3 Radar chart of meridian tropism distribution

圖4 功效分布Figure 4 Efficacy distribution

圖5 用藥關聯規則網絡拓撲圖Figure 5 Network topology of medication association rules

2.4 《證治準繩·類方》頭痛處方用藥聚類分析

將聚類個數設置為5，進行聚類分析，結果顯示：第1類以青皮-人參-干姜-陳皮-三棱-橘紅為核心組合，類似處方有21 首；第2 類以半夏-當歸-細辛-升麻-甘草-川烏為核心組合，類似處方有13 首；第3類甘草-川芎-羌活-防風=黃芩-柴胡為核心組合，類似處方有12 首；第4 類以麻黃-細辛-附子-甘草-川芎-石膏為核心組合，類似處方有14 首；第5 類以石膏-白芷-川芎-朱砂-甘草-人參為核心組合，類似處方有17首。見表6，圖6-7。

表5 用藥關聯規則分析（置信度≥0.6）Table 5 Analysis of medication association rules(confidence≥0.6)

表6 用藥核心組合分析Table 6 Analysis of drug core combination

圖6 用藥聚類分析圖（k-means算法+聚類）Figure 6 Medication cluster analysis diagram (k-means algorithm+clustering)

3 討論

祖國醫學對頭痛的認識最早可追溯殷商甲骨文關于“疾首”的記載。《素問·風論》中認為其病因乃“外在風邪寒氣犯于頭腦”而致；《素問·五臟生成》提出頭痛的病機為“以頭痛巔疾，下虛上實”。而后世醫家也對頭痛各抒己見，張仲景較詳細地論述了外感頭痛病的辨證論治；巢元方在《諸病源候論》中認為“風痰相結，上沖于頭，可致頭痛”；《三因極一病證方論》則對內傷頭痛有了更深的認識，提出“有氣血食厥而疼者，有五臟氣郁厥而疼者”；朱丹溪則認為頭痛多因痰與火。至明代對頭痛已經有了充分的認識，認為外感和內傷均可引起頭痛。《證治準繩》則將頭痛與頭風概括為一類疾病，曰：“醫書多分頭痛、頭風為二門，然一病也，但有新久去留之分耳。淺而近者名頭痛，其痛卒然而至，易于解散速安也；深而遠者為頭風，其痛作止不常，愈后遇觸復發也。皆當驗其邪所從來而治之”。本文通過中醫傳承計算平臺V3.0對《證治準繩·類方》中所記載的頭痛處方進行用藥規律分析，總結王肯堂治療頭痛的思路，為中醫藥治療頭痛提供依據。

分析發現頭痛處方藥物多為溫性，其次為寒性；溫性以益氣升清、滋陰養血、益腎填精，寒性以活血化瘀、清熱化濕，溫、寒性藥居多體現治療頭痛須辨虛實。五味多為辛味，苦味次之；辛能散能行，有祛風解表、行氣行血的作用，苦能泄能燥能堅，有清泄火熱、泄降逆氣，說明治療頭痛以祛邪活絡為主，根據邪氣性質不同，分為祛風、行氣、活血、清熱等法。而用藥多入肺、脾、肝經則可祛風解表，行氣活血、補氣養血；功效中解表類中藥應用最多，其次為清熱類、補虛類，進一步說明治療頭痛以祛邪活絡為主，兼以補虛。頭痛病因病機雖然復雜，但往往被歸納為“不通則痛，不榮則痛”，前者以實證為主，后者以虛證為主[8]。故治療頭痛應虛實兼顧，實則以祛風活血為主，虛則補氣血。

使用頻次≥10 次的中藥有15 味，分別為甘草、川芎、細辛、羌活、防風、石膏、柴胡、黃芩、半夏、荊芥、升麻、薄荷、陳皮、麻黃、白芷。甘草別名“國老”，味甘性平，搭配藥物發揮調和諸藥作用，楊柏燦[9]統計發現甘草在臨床的使用頻率高達50%以上。此外，甘草具有補氣升清之功，且常配伍芍藥可發揮緩急止痛作用，現代藥理學也發現甘草提取物具有抗炎、神經保護、調節免疫等作用[10]。而張仲景從六經辨證論治頭痛[11]，主張“太陽頭痛川芎、羌活、麻黃等主之，陽明頭痛升麻、白芷、石膏等主之，少陽頭痛柴胡、黃芩主之，太陰頭痛以半夏等主之，少陰頭痛細辛主之，厥陰頭痛以吳茱萸湯主之”等觀點[12]。王氏一生致力于研究傷寒學說，仲景思想對其影響巨大[13]，而六經引經藥大部分包含在本次研究使用頻次前15位中藥之內，故治療頭痛應重視“六經辨證”。此外，根據藥物氣味厚薄、升降浮沉等的不同，張元素最早提出“風藥”理論，認為味之薄者、陰中之陽則為風藥，包括川芎、細辛、羌活、防風、柴胡、荊芥、升麻、白芷、麻黃、薄荷等藥物[14]。而本研究使用頻次前15 位的藥物大多為風藥，“風為百病之長”，大多數醫家認為頭痛的首要病因非風邪莫屬[15]。“風藥”味薄氣輕辛散，可上行頭目，以達祛風止痛治效，正如李東垣《蘭室秘藏·頭痛門》中云：“凡頭痛皆以風藥治之者，總其大體而言之也。高巔之上，惟風可到，故味之薄者，陰中之陽，乃自地升天者也”[16]。趙永烈等[17]認為“風藥”在治療頭痛中可發揮祛風升清、引經、增效、開通玄府等作用。現代藥理學研究表明，川芎嗪可抑制血管平滑肌的收縮，從而擴張腦血管，增加血流量，改善腦部血液循環[18]。細辛提取物可通過阻止緩激肽和組胺受體發揮抗炎止痛的作用[19]。羌活水提取物可通過抑制脊髓中P2X4R 嘌呤受體（P2X4R）的表達，降低了核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）發揮止痛作用[20]。防風超臨界萃取物的抗炎鎮痛作用與阿司匹林功效相當[21]。故治療頭痛應重用風藥，以達祛風升清之效。

通過藥物關聯規則分析，發現使用頻次較高的組合有甘草、川芎；羌活、防風；甘草、羌活等；置信度≥60%的藥物組合有9對，如甘草、羌活、防風與大多數藥物相關聯。甘草功效即可補氣升清，又可清熱祛痰，亦可緩急止痛、調和諸藥，《神農本草經》將其奉為上品，虛實病證皆可用之[22]。通過用藥關聯規則網絡拓撲圖展示發現，甘草為組合核心，關聯羌活、防風、川芎、細辛、柴胡常用風藥。由此可知，治療頭痛應虛實兼顧，其中以“祛風升清”為核心治法。

中醫傳承計算平臺V3.0 中聚類分析構建的是k-means算法，也稱k均值聚類算法。即給定一個數據點集合和需要的聚類數目k，k均值算法根據某個距離函數反復把數據分入k 個聚類中，在所有聚類算法中應用最廣泛的[23]。本研究設置聚類個數為5個，則將81 首方劑分為5 類，每一類均有核心藥物為基礎。第1 類以青皮-人參-干姜-陳皮-三棱-橘紅為基礎，功在行氣活血、健脾補氣；第2 類以半夏-當歸-細辛-升麻-甘草-川烏為基礎，治以祛風化痰、補氣活血；第3類以甘草-川芎-羌活-防風-黃芩-柴胡為基礎，主要功效為祛風行氣、清熱燥濕；第4 類以麻黃-細辛-附子-甘草-川芎-石膏為基礎，奏祛風解表，溫陽止痛之功；第5類以石膏-白芷-川芎-朱砂-甘草-人參為基礎，具有祛風清熱、補氣健脾的功效。從5類聚類可以看出，治療頭痛以“祛風”為主，兼“行氣、活血、化痰、清熱、祛濕、補氣血”。而設計的k-means算法與回歸模擬展示圖，圖中點的顏色代表不同類別，點數代表方劑數量多少，越靠近回歸曲線，則意味著與此類別的核心藥物越接近。由圖7 可以看出，組3偏離較少，比較集中，離散度較小，表示該類處方與此類別的核心藥物（類方的基本組成）越接近，第3 類處方核心藥物組合越具有代表性。而通過對第3 類處方核心藥物分析發現，其為羌活勝濕湯的主要組成藥物，而一些研究已初步證實羌活勝濕湯在治療頭痛中可發揮顯著療效[24-25]。這為臨床進一步開發有效治療頭痛的新藥提供了一定的依據。

圖7 用藥聚類分析圖（k-means算法+回歸模擬）Figure 7 Medication cluster analysis diagram (k-means algorithm+regression simulation)

《證治準繩·類方》將既往醫家與王肯堂自己的思想融合進而總結，對于頭痛治療的描述較為詳細全面，全書治療頭痛的妙處可概括為3點，一為虛實兼顧，認為頭痛有實有虛，雖實證居多，但不能忽視氣血虧虛所致虛證，多用溫性藥以補氣血。二為重用風藥，認為“頭為高巔之上，唯有風能到達”，風藥既可以行祛風升清之效，又可以為引經藥，助藥效上行巔頂。三為輔以血藥，治血助風滅，認為“治風先治血，血行風自滅”，在重用風藥的同時，多用活血補血藥物以助祛風之效。血虛得補，血瘀得通，營衛和睦，四肢百骸、筋脈諸竅得以濡養，使風可散。

4 小結

本文利用中醫傳承計算平臺V 3.0 對《證治準繩·類方》中頭痛處方用藥規律進行分析，得到治療頭痛的常用藥物及組合及藥物屬性特點，再通過kmeans 算法得到核心藥物組合，揭示了《證治準繩·類方》中治療頭痛以“祛風升清”為核心治法，兼以“行氣活血、清熱化痰祛濕、補氣血”，體現“虛實兼顧、重用風藥、輔以血藥”的思想，其理論依據及核心藥物組合為當前中醫藥干預頭痛及未來新藥開發提供了一定的依據，但具體用藥仍需臨床辨證。