基于古今醫案云平臺的中醫藥治療慢性心力衰竭用藥規律研究

李卉，郭志華，李靜，魏佳明，劉承鑫

（湖南中醫藥大學，湖南 長沙 410208）

慢性心力衰竭(chronic heart failure, CHF)是指心臟的功能和（或）結構發生改變，失去了正常的生理功能，主要表現為呼吸困難、乏力和液體潴留等，是多種心臟疾病的最終結局。目前全球心力衰竭患者數量接近2600 萬，《中國心血管病報告2018》數據顯示，我國心力衰竭現患人數450萬，并且發病率、致死率逐年升高，已成為嚴重的公共衛生問題[1]。目前西醫治療以神經內分泌調節藥物、強心藥、利尿劑及新型藥為主，通過改善短期血流動力學達到暫時緩解癥狀的療效，但藥物的長期應用可增加不良事件的風險[2]。中醫藥對于CHF的治療有獨特的認識和較好的臨床療效，較好地彌補了西藥在本病治療方面的不足。中醫學以辨證論治為特點，以藥物配伍組合應用為主。為探討中醫藥治療CHF 的用藥規律，本研究采用古今醫案云平臺(V2.3.5)進行大數據分析，構建藥物關聯復雜的網絡圖,直觀展示藥物相互作用關系,挖掘藥物潛在配伍規律，為臨床治療CHF提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 數據來源

以“中醫”“治療”“慢性心力衰竭”等作為主題詞，收集2016 年11月－2021 年11月中國期刊全文數據庫（CNKI）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、萬方醫學數據庫收錄的中醫藥治療CHF相關文獻。

1.2 納入標準

①符合CHF 中西醫診斷標準；②研究類型為臨床隨機對照研究、假隨機研究和病例報道；③資料完整，包括病名、證型、癥狀、方劑名稱、中醫組成等信息；④樣本總數不少于30例；⑤以中藥治療為主，研究結果顯示中藥治療療效明確。

1.3 排除標準

①西醫診斷伴隨有其他并發疾病；②綜述類、動物實驗類文獻；③治療方藥非內服湯藥或療效不明；④足浴、針灸等外治法類文獻；⑤四診資料不全、用藥及具體劑量不詳、療效不確定類文獻；⑥重復收錄在不同數據庫的文獻。

1.4 數據規范

采用古今云醫案平臺中的數據標準化對方劑數據庫中所含的中藥名進行自動標準化處理[3]。以《中華人民共和國藥典》（2015 年版）、《中藥學》(高學敏主編，中國中醫藥出版社，2002)為參考標準。

1.5 數據錄入與分析

采用雙人雙錄入的方法錄入、審核數據。運用“古今醫案云平臺（V2.3.5）”軟件作為分析工具，利用數據挖掘模塊進行數據分析，包括用藥頻次統計，四氣、五味、歸經中藥屬性分析，關聯分析，聚類分析，復雜網絡分析等。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

通過納入、排除篩選，最終納入文獻243 篇文獻，共得到243首處方。

2.2 用藥頻次統計

對納入的243 首處方進行藥物頻次統計，涉及藥物219 味，總用藥頻次2371 次，其中單味中藥用藥頻次最多的為黃芪，高達163 次，使用頻次≥30 次的藥物有23味，按從高到低的順序排列。見表1。

表1 243首處方中單味藥頻次統計Table 1 Frequency of single drug in 243 prescriptions(>30)

2.3 中藥屬性分析

2.3.1 中藥四氣分析 對243 首治療慢性心力衰竭的中藥方劑數據進行藥物四氣統計，得到使用頻次較高的藥物四氣從高到低的頻次排列結果，其中溫性藥物占比最大，使用頻次為618次，遠遠高于其他藥物。其次為平、微寒、微溫等。見圖1。

圖1 中藥四氣雷達圖Figure 1 Radar chart of four qi of traditional Chinese medicine

2.3.2 中藥五味分析 對243 首治療慢性心力衰竭的中藥方劑數據進行藥物五味統計，得到使用頻次較高的藥物五味從高到低的頻次排列結果，其中甘味藥物使用頻次最高，使用頻次達1358 次，遠遠高于其他藥物。其次為辛、苦、淡、微苦等。見圖2。

圖2 中藥五味雷達圖Figure 2 Radar chart of five flavors of traditional Chinese medicine

2.3.3 中藥歸經分析 對243 首治療慢性心力衰竭的中藥方劑數據進行藥物歸經統計,得到使用頻次較高的藥物歸經從高到低的頻次排列結果,入肺、脾、心經的最多，分別有1187、1040、990味，其次是肝、腎、胃、膀胱等。見圖3。

圖3 中藥歸經雷達圖Figure 3 Radar chart of meridian tropism of traditional Chinese medicine

2.4 中藥關聯規則分析

對243首治療慢性心力衰竭的中藥方劑數據進行關聯分析,設置支持度≥0.2，置信度≥0.5，提升度≥1，統計出的關聯中藥按照置信度降序排序見表2。得到不同的藥物組合的關聯規則13 條，其中“黃芪-丹參”“黃芪-茯苓”“黃芪-葶藶子”的關聯度較高。

表2 243首處方中藥關聯規則分析Table 2 Analysis of association rules of 243 prescriptions of traditional Chinese medicine

2.5 中藥聚類分析

以層次聚類方式將頻次≥30次的23味中藥進行歐氏距離、最長距離聚類分析，以橫向聚類圖進行顯示。見圖4。以距離≥11進行分組，可將藥物分為4 組：第1 組：葶藶子、黃芪、丹參；第2 組：桂枝、茯苓、白術；第3組：人參、附子、炙甘草、麥冬、五味子；第4組：澤瀉、黨參、豬苓、白芍、生姜、甘草、干姜、川芎、赤芍、當歸、紅花、桃仁。

圖4 高頻中藥橫向聚類圖Figure 4 Transverse clustering diagram of high frequency traditional Chinese medicine

2.6 復雜網絡分析

利用古今醫案云平臺醫案數據分析挖掘模塊的多維分析功能，進行復雜網絡分析，得到243首處方治療慢性心力衰竭的核心藥物組成為：黃芪、丹參、茯苓、葶藶子、白術、桂枝、人參、炙甘草、澤瀉。復雜網絡圖見圖5，節點度分析表見表3。以黃芪為例，其中度和權重表示黃芪和其他7 味中藥有520次連接。

表3 處方節點度分析表Table 3 Prescription nodal analysis table

圖5 復雜網絡藥物組分分析Figure 5 Analysis of complex network drug components

3 討論

CHF 屬于中醫“心悸”“心水”“水腫”“懸飲”“喘證”等范疇，心衰患者因氣血陰陽虛衰，臟腑功能失調，兼夾痰濕、血瘀、水飲等致病因素。心氣不足為心衰發病之本，血瘀水停為心衰致病之標，最終形成本虛標實之證。患者以心悸、氣短、水腫為主要癥狀。中醫藥診治CHF 療效顯著，針對其病因病機，形成了以益氣、活血、化瘀為主的基本治法。

從頻數統計結果可知，臨床治療此病常用的高頻藥物包括：黃芪、茯苓、丹參、桂枝、葶藶子、白術、炙甘草等，頻次排在首位的為補中益氣要藥黃芪。近年來有研究表明，從黃芪中提取的黃芪甲苷能改善心肌細胞的能量代謝、加強心肌的收縮力、減少心肌細胞凋亡，在心力衰竭的治療中對血管、血壓起到積極作用，具有雙向調節的效果[4]。黃芪多糖能有效抑制心肌纖維化，逆轉心肌重構，改善心功能[5]。同時黃芪還能提高腎小球濾過率，改善水鈉潴留，減輕心臟負荷，增加心臟射血力，降低心衰水平[6]。排在第2 位的茯苓,具有益氣健脾、淡滲利水、寧心安神的功效。現代藥理學研究表明，茯苓能有效提升心肌收縮力，增強心臟泵血功能，以滿足機體代謝的需要[7]。有實驗研究證實，從茯苓中提取的茯苓多糖通過調節AVP-V2R-AQP2 通道發揮利尿作用，從而減輕心臟負荷，保護心肌[8]。排在第3位的丹參，具有活血祛瘀，清心除煩，涼血的功效。研究發現，丹參能減輕心肌梗死的面積，能擴張冠狀動脈，增加冠狀動脈血流量，改善血流動力學各項指標，對心臟具有保護作用[9-10]。桂枝能舒張血管，增加血流量，改善機體循環[11]。葶藶子利尿作用顯著，能增加心臟輸出量、減輕心臟負荷，抑制心力衰竭時神經內分泌系統的過度激活，防止心室重構[12]。白術是益氣健脾第一要藥。有研究顯示，炙甘草具有抗心衰功效，能減少心律失常發生率[13]。

通過藥物屬性分析可知，四氣以溫、平、微寒為主，五味以甘、辛、苦為主。甘溫的如黃芪、桂枝、白術多具有補、和、緩、溫里的特性，甘平的如茯苓、炙甘草多具有補、和、緩的特性，苦微寒的如丹參能通、泄、燥、清。藥物歸經以肺、脾、心經為主，說明治療慢性心力衰竭的藥物具有肺脾心同重的特點。

關聯規則分析提示，臨床用藥時應注重黃芪、丹參、茯苓、葶藶子、白術等藥物之間的配伍，黃芪-丹參（補虛藥-活血化瘀藥)、黃芪-茯苓（補益藥-利水滲濕藥）、黃芪-葶藶子（補益藥-止咳平喘藥）、白術-茯苓（補虛藥-利水滲濕藥）、丹參-茯苓（活血化瘀藥-利水滲濕藥）為關聯強度較強的前5 對組合，通過兩兩配伍增強益氣、活血化瘀、利水消腫的作用。其中黃芪-丹參排在首位，說明補氣、活血是慢性心力衰竭治療的重中之重。

通過聚類分析可知，第1 組：葶藶子、黃芪、丹參，三藥共奏益氣活血利水之效，標本兼治。第2組：桂枝、茯苓、白術乃苓桂術甘湯的主要組成，《金匱要略》提出：“夫短氣有微飲，苓桂術甘湯主之”，臨床報道，苓桂術甘湯針對陽虛水泛型心衰，能改善患者心功能，緩解其臨床癥狀[14]。茯苓是利水滲濕要藥，有利于化解水濕并消腫，桂枝能溫通經絡，化氣利水，與茯苓配伍乃通陽利水的常用藥對，白術可健脾益氣、利水，與茯苓配伍能協助健脾制水，三藥合用共奏益氣溫陽利水之效。第3組：人參、附子、炙甘草、麥冬、五味子，其中人參、麥冬、五味子是生脈散的藥物組成，具有益氣生津、斂陰止汗之效，有實驗研究顯示，生脈散能改善大鼠心衰情況，降低心肌BNP，抑制左心室舒張末內徑，抑制心肌纖維化[15]。附子乃“回陽救逆第一藥”，藥理研究顯示，附子具有強心、升壓、抗缺氧、抗心肌缺血、抗心律失常的作用，廣泛應用于心血管病患者，能增強心肌收縮力、擴張血管、增加血流量、改善心衰[16]。第4組：澤瀉、黨參、豬苓、白芍、生姜、甘草、干姜、川芎、赤芍、當歸、紅花、桃仁。澤瀉、豬苓是利水滲濕常用藥，干姜可溫肺化飲，三藥合用可增強利水消腫之效；黨參、川芎、赤芍、當歸、紅花、桃仁合用，氣血雙補兼活血化瘀；白芍酸甘斂陰，生姜溫中散寒，二藥藥性均較為平和，配伍應用溫陽而不燥烈。

通過復雜網絡分析發現，治療CHF 的核心處方為：黃芪、丹參、茯苓、葶藶子、白術、桂枝、人參、炙甘草、澤瀉，為保元湯和五苓散的主要組成，主要功效為補氣養血，利濕行水、溫陽化氣。藥理研究顯示，保元湯能改善心血管功能，減緩心率，有效提高冠狀動脈灌注流量，增強心臟泵血功能，減少心肌耗氧量，增加尿量，改善肺淤血[17]。五苓散出自《傷寒論》，現代藥理研究表明，五苓散能抑制腎小管對鈉的重吸收，促進鈉鉀排出，利尿效果明顯，還能降低血清中血管緊張素Ⅱ、醛固酮，發揮降壓及抗心室重構功效，能減輕循環容量負荷，增強心肌收縮力，改善心功能，發揮抗心衰作用[18]。

經古今醫案云平臺分析得出，治療慢性心力衰竭以益氣、利水、活血為主要治法，輔以溫陽、補血、養陰類藥物。