間變性淋巴瘤激酶陽性非小細胞肺癌治療藥物經濟性的系統評價

齊冉 高勝男 劉旭婷 劉洋 劉國強

關鍵詞間變性淋巴瘤激酶;酪氨酸激酶抑制劑;非小細胞肺癌;藥物經濟學;系統評價

肺癌是我國常見的惡性腫瘤之一。據統計，2016 年我國肺癌新發病例達82.8 萬例、死亡病例達65.7 萬例[1]。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌中最常見的病理類型，約占所有肺癌的85%;大部分NSCLC 患者在確診時已為晚期[2]。間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因是NSCLC患者常見的驅動基因之一，有3%～7%的NSCLC 患者會發生ALK 基因融合，以EML4-ALK 融合亞型最為常見[3]。盡管ALK 陽性NSCLC 占肺癌的比例較低，但仍給NSCLC 患者及其家庭和社會帶來了沉重的經濟負擔[4]。因此，盡早診斷并選擇合適的治療藥物，可盡快改善患者的生活質量、提高患者的生存率，并能減輕患者家庭和社會的經濟負擔。

近年來，隨著靶向治療藥物的研發與上市，NSCLC患者的生存率大幅度提升、生存時間大幅度延長。為提高藥物的可及性，盡快改善癌癥患者的治療現況，我國加快了新藥進入國內市場的審批程序。目前，治療ALK陽性NSCLC 的靶向藥物主要為ALK-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI），在我國已上市的共有4 個藥物——克唑替尼、塞瑞替尼、阿來替尼和恩沙替尼。其中，克唑替尼是在中國最早上市的ALK-TKI，并成為ALK陽性NSCLC患者的標準一線治療藥物;相對于標準化療方案，其能大幅度改善NSCLC 患者的生命質量，但隨著用藥時間的延長，患者耐藥現象逐漸增多，導致疾病進展，限制了該藥的應用[5-6]。塞瑞替尼、阿來替尼已經研究證實對血腦屏障具有較強的穿透力，對腫瘤向中樞神經系統轉移的患者具有較好的療效[7]。而恩沙替尼為我國自主研發的ALK-TKI，用于治療對克唑替尼耐藥的ALK陽性NSCLC患者具有良好的療效和安全性[8]。但是，ALK-TKI 的價格比較昂貴，給臨床使用造成了一定的限制，因此選擇更具經濟性的藥物，從而降低患者的醫療經濟負擔、提高藥品適用率是亟須解決的問題。

藥物經濟學評價是一種對藥物及治療方案安全性、有效性、經濟性進行綜合考量的研究方法，重點判斷各藥物或治療方案之間的經濟性。筆者經前期檢索發現，目前雖有2 項研究針對NSCLC治療藥物的經濟性進行了綜述[9 - 10]，但其研究時間較早，缺乏針對ALK 陽性NSCLC 靶向藥物的闡述，并且近年來新的藥物（如阿來替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼等）陸續在我國獲批上市并應用于臨床，當前的證據已無法判定我國已上市ALK-TKI 治療NSCLC 的經濟性。基于此，本研究從方法學和經濟性評價結果2 個方面對近年國內外發表的ALK-TKI 治療NSCLC 的藥物經濟學研究進行系統分析，旨在為我國醫保目錄遴選和藥品定價提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

通過計算機系統檢索中國知網（CNKI）、萬方數據知識服務平臺（Wanfang Data）、維普數據庫（VIP）、PubMed、Embase、The Cochrane Library 等數據庫來獲取ALK-TKI 治療ALK 陽性NSCLC 的藥物經濟學研究。檢索采取主題詞加自由詞相結合的方式，檢索時限為建庫至2021 年7 月。為了獲得盡可能全面的相關文獻，筆者還對納入研究的參考文獻進行了追溯。檢索詞包括“ceritinib”“alectinib”“ensartinib”“crizotinib”“cost effectiveness analysis”“pharmacoeconomic”“economicevaluation”“NSCLC”“塞瑞替尼”“阿來替尼”“恩沙替尼”“克唑替尼”等。以PubMed 為例，其具體檢索策略見圖1。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準（1）研究類型：藥物經濟學評價;（2）目標人群：ALK 陽性局部晚期或轉移性NSCLC 患者;（3）干預措施：干預方案為上述4 個ALK-TKI藥物，對照方案為其他ALK-TKI藥物或化療方案;（4）結局指標：成本（cost）、質量調整生命年（quality-adjusted life year，QALY）、生命年（life year，LY）、增量成本-效果比（incrementalcost-effectiveness ratio，ICER）。

1.2.2 排除標準（1）二次文獻;（2）非中、英文發表的文獻;（3）非藥物經濟學評價;（4）目標人群為非ALK陽性NSCLC 患者;（5）未報道結局指標的文獻;（6）摘要、會議、述評等不能獲取全文者。

1.3 資料提取

資料提取的基本內容包括：（1）研究的基本信息（作者、年份）;（2）國家/地區;（3）研究時限;（4）數據來源;（5）研究角度、評價方法;（6）干預措施;（7）模型類型;（8）研究結果等。由2 位研究者按照納入與排除標準獨立篩選符合條件的文獻并提取以上相關信息，有爭議時咨詢第3 位研究者并討論決定。

1.4 文獻質量評價

本研究采用衛生經濟學評價報告標準共識（consolidatedhealth economic evaluation reporting standards，CHEERS）清單對納入的研究進行質量評價[11 - 12]。CHEERS清單內容包括6 個部分，分別為標題和摘要、前言、方法、結果、討論、其他。該清單的特點是對所選擇的經濟學方法和經濟性評價執行的質量不加以評判，而是強調在報告經濟學評價結果時應遵循的標準[11]。根據CHEERS 清單所列標準對納入研究的文獻進行質量評價，符合標準為“是”，不符合為“否”，最后將“是”的條目數量轉化為百分率來評價文獻質量——標準符合率<50%為低質量文獻，50%～<75%為中等質量文獻，75%～100%為高質量文獻[13]。

1.5 結果評價

采用描述性分析法對成本、效用值等指標進行評價，同時進行敏感性分析，包括確定型敏感性分析（deterministicsensitivity analysis，DSA）和概率敏感性分析（probabilistic sensitivity analysis，PSA）。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

按照檢索策略對上述數據庫進行檢索，共檢索出448 篇文獻，通過逐層篩選后共有6 篇[14-19]納入到本研究中。文獻檢索流程及結果見圖2。

2.2 文獻質量評價結果

本研究所納入的6 篇文獻[14 - 19]的標準符合率為71%～83%，其中2 篇[18-19]為中等質量文獻，4 篇[14-17]為高質量文獻，總體來看本次研究納入文獻質量較高。所有研究均報道了摘要、干預方案、對照方案、健康產出的選擇和測量、研究結論等內容。4 項研究[15-18]未報道目標人群和亞組的具體特征;6 項研究[14-19]均未進行異質性分析;2 項研究[18-19]對相關利益沖突報道不足;3 項研究[17-19]未報道貨幣、價格日期和轉換的相關內容;3 項研究[17-19]未說明經費來源。基于CHEERS 的文獻質量評價結果見圖3。

2.3 納入研究的基本特征及方法學評價結果

所納入的6 項研究分別在中國內地（4 項）[14，16，18-19]、中國香港（1 項）[15]和美國（1 項）[17]開展。研究角度的確定在藥物經濟學評價中具有舉足輕重的地位，明確的藥物經濟學評價角度有利于成本的識別和評價結果的應用。6項研究中，有3項[17-19]采用醫保支付方角度、2項[14，16]采用衛生體系角度、1 項[15]采用醫療機構和政府2 個角度進行評價。在對照方案的選擇方面，克唑替尼作為在中國最早上市的ALK-TKI，幾乎與所有其他相關方案進行了經濟性對比，其中有2 項研究[14，19]進行了克唑替尼與化療方案之間的對比。在評價方法的選擇上，由于腫瘤領域的中間指標不易獲得，故成本-效果分析（cost effectivenessanalysis，CEA）應用較少，而成本- 效用分析（cost utility analysis，CUA）成為了主流;《中國藥物經濟學評價指南2020》也推薦當健康相關生命質量是一個重要產出時優先使用CUA[20]。本研究所納入的6 項研究均是采用CUA進行藥物經濟學評價。因QALY是CUA的一個重要效果指標，與評價方法相對應，故納入的6 項研究均采用QALY 作為患者健康獲益的指標，其中Huang 等[14] 同時還選擇了無進展生存期（progressionfree survival，PFS）和LY作為效果指標。在模型選擇方面，2 項研究[15，17]采用分區生存模型，3 項研究[16，18-19]通過Markov 模型來模擬NSCLC 患者的長期成本和健康產出;1 項研究[14]是基于中國人群的真實世界研究，因此未采用模型法。納入研究的基本特征及方法學評價結果見表1。

2.3.1 成本類型藥物經濟學評價中的成本包括直接成本、間接成本和隱性成本[21]。成本確認范圍應與研究所選定的角度保持一致，明確的藥物經濟學評價角度對成本識別具有重要作用。納入的6 項研究中，有2 項[14，16]選取的角度為衛生體系角度，成本考慮了直接醫療成本;3 項研究[17-19]選取的角度為醫保支付方角度，成本考慮了直接醫療成本，但未說明成本的確認只包括直接醫療成本中的報銷部分;1 項研究[15]以醫療機構和政府為研究角度，成本確認時只考慮了直接醫療成本，未考慮間接醫療成本。

2.3.2 貼現率藥物經濟學評價對成本和健康產出進行貼現的主要原因是貨幣的時間價值和消費的時間偏好[22]。在貼現率選擇方面，3 項研究[14，17-18]使用了3%的貼現率;2 項研究[16，19]采用的是5%的貼現率;1 項研究[15]選擇的是3.5%的貼現率。

2.3.3 干預措施由于克唑替尼是最早在我國上市的ALK-TKI，所以對克唑替尼經濟性的探討最為全面。2項研究[14，19]探討了克唑替尼與化療方案之間的經濟性;1項研究[17]比較了克唑替尼與阿來替尼的經濟性;1 項研究[15]對克唑替尼與塞瑞替尼之間的經濟性進行了對比;1 項研究[18]比較了塞瑞替尼與阿來替尼的經濟性;1 項研究[16]考察了塞瑞替尼與化療方案的經濟性。

2.4 經濟性評價結果

所納入的6項研究的經濟性評價結果見表2。

2.5 敏感性分析結果

6 項研究均進行了DSA 或PSA。DSA 結果顯示，4個ALK-TKI 的價格是決定治療方案是否經濟的主要驅動因素，對NSCLC患者和決策者而言，降低藥物成本會增加相應治療方案的經濟性。PSA 的結果支持基礎分析結果，證明基礎分析結果具有穩健性。

3 討論

國際癌癥研究機構（International Agency for Researchon Cancer，IARC）發布的2020 年全球癌癥負擔數據顯示，肺癌是全球發病率第二、病死率第一的惡性腫瘤，在我國是發病率和病死率最高的惡性腫瘤[23]。根據《中國臨床腫瘤學會（CSCO）非小細胞肺癌診療指南（2021）》[6]，我國內地的ALK陽性NSCLC患者一線可使用的ALK-TKI有4 個，分別為克唑替尼、塞瑞替尼、阿來替尼和恩沙替尼。我國自主研發的恩沙替尼已經全國多中心臨床試驗證實對耐克唑替尼的難治性ALK陽性NSCLC患者具有較好的療效[8]。為提高NSCLC患者對靶向藥物的可及性，同時為我國醫保目錄遴選和藥品定價提供依據，本研究系統檢索了已在我國上市的4 個ALK-TKI的藥物經濟學評價文獻，從方法學和經濟性結果2個方面進行了探討。

3.1 ALK陽性NSCLC治療藥物的經濟學評價方法

從4 個ALK-TKI的藥物經濟學研究可知，CUA仍是對該類藥物進行經濟學評價的主流方法。這可能是因為腫瘤為慢性疾病，在考慮患者生存時間的同時還需考慮其生存質量，而CUA的評價指標QALY正好可以同時兼顧上述2 個考慮因素[20]。從模型特征來看，納入的6項研究中有3 項[16，18-19]采用了Markov 模型法，2 項[15，17]采用了分區生存模型法。Markov模型為一種動態模型，其優點在于可以考察時間因素對疾病風險的影響[24];分區生存模型通過將總體生存曲線分成不同的狀態，避免了轉移概率的計算，同時也避免了大量的模型假設[25]。本研究納入的6 項研究中，有2 項[15，17]基于不同臨床研究均采用分區生存模型進行評價，研究結果類似，在一定程度上說明分區生存模型在進行腫瘤藥物經濟學評價時具有良好的穩健性。在研究角度方面，納入的6 項研究大多采用的是醫保支付方[17-19]和衛生體系[14，16]角度，這就意味著忽略了間接成本。但研究發現，家庭照顧已成為癌癥患者的主要照顧模式[26]，照顧者在照料腫瘤患者過程中所遇到的身體、心理、社會和經濟方面的負擔不可忽略，因此，筆者建議今后采用全社會角度對NSCLC靶向藥物進行更全面的藥物經濟學評價。

3.2 ALK陽性NSCLC治療藥物的經濟性評價結果

本研究結果顯示，針對ALK陽性NSCLC，克唑替尼與化療方案的經濟性仍存在一定爭議。母立峰等[19]通過Markov 模型比較克唑替尼與化療方案的經濟性，結果顯示克唑替尼不具有經濟性;但Huang 等[14]基于真實世界數據對比了克唑替尼與化療方案的經濟性，結果顯示克唑替尼具有經濟學優勢。2 項研究均存在一定的局限性：母立峰等[19]研究中的療效數據來源于一項國際多中心Ⅲ期臨床試驗，樣本量偏小，亞洲人群樣本量更小，因此用基于非中國人群的療效數據來評價中國人群必然會存在一定的偏倚;Huang 等[14]的評價是基于一項成都市單中心臨床試驗，樣本量偏小，且由于全國各地經濟發展程度不一，基于成都市的經濟性評價結果很難推廣到全國。此外，從第二代ALK-TKI（塞瑞替尼、阿來替尼）與第一代ALK-TKI（克唑替尼）的經濟性對比來看，第二代藥物不僅給NSCLC 患者帶來了療效上的改善，還更具有經濟學優勢。從本研究結果還可看出，有2 項研究[16，19]顯示化療方案與ALK-TKI（塞瑞替尼、克唑替尼）進行經濟性對比時，ALK-TKI的經濟學優勢較弱，原因除ALK-TKI的價格高昂外，還有可能是長期生存外推時，ALK-TKI的獲益更加明顯，導致ICER偏高所致。因此，筆者建議今后除運用模型法進行藥物經濟學研究外，還應進行基于中國人群的多中心真實世界數據評價，在真實診療環境中評價ALK-TKI的經濟性。

本研究通過納入文獻的敏感性分析發現，藥物定價過高是ALK-TKI 治療ALK 陽性NSCLC 不具有經濟學優勢的主要因素。因此，筆者建議醫藥企業在對ALK-TKI 定價時，既要考慮研發等成本，也要兼顧我國醫保和患者對于藥物的可負擔性和可及性。

3.3 研究局限性

本研究的局限性有：第一，本研究采用CHEERS 量表對文獻進行質量評價，該量表的特點是允許研究者自己選擇評價方法，對藥物經濟學評價的質量不加以評判，而是強調在報告經濟學評價結果時應遵循的標準，所以該量表不能完全反映所納入研究方法學的優點和局限性。第二，本研究采用描述性分析的方法對納入研究進行系統評價，未充分考慮各研究所采用的成本計算方法、WTP和政策影響，以及選取最優擬合分布與原數據的相似度對結果的影響等，導致研究結果會有一定的偏倚。此外，在我國已上市的4 個ALK-TKI 中，缺乏恩沙替尼的經濟學研究，所以恩沙替尼與其余3 個ALK-TKI之間的經濟性孰優孰劣尚不清楚。

4 結語

目前，ALK-TKI 已成為治療ALK陽性NSCLC的重要手段。本研究系統梳理了我國已上市4 個ALK-TKI的藥物經濟學評價文獻，分析了所納入研究的方法學和經濟性結果，發現第二代ALK-TKI（塞瑞替尼、阿來替尼）的經濟性要優于第一代ALK-TKI（克唑替尼）;第二代ALK-TKI 藥物之間，塞瑞替尼的經濟性更好;化療方案的經濟性要優于第二代ALK-TKI（塞瑞替尼）;化療方案與第一代ALK-TKI（克唑替尼）之間的經濟性對比結果仍存在爭議。今后還需明確恩沙替尼和其余3 個ALK-TKI以及化療方案和克唑替尼之間的經濟性，針對快速發展的ALK-TKI，及時更新藥物經濟學證據，從而更好地為我國醫保目錄遴選和藥品定價提供依據。