加用達雷妥尤單抗治療不適合干細胞移植的新診斷多發性骨髓瘤的藥物經濟學評價

賈琳琳 胡夢雪 高紅婷 侯艷紅

關鍵詞達雷妥尤單抗;多發性骨髓瘤;分區生存模型;藥物經濟學

多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種伴有克隆漿細胞異常增殖的惡性腫瘤，是全球第二大常見的血液系統惡性腫瘤，其發病率占血液系統癌癥的13%，占所有癌癥的2%[1 - 2]。據國際癌癥研究機構（InternationalAgency for Research on Cancer，IARC）統計，2018年我國新增MM病例約20 066 人，因MM死亡約14 655人[3]。患者的中位年齡為65歲，5年生存率約為46.6%[4]。目前的醫療技術尚無法治愈MM。新診斷的MM患者在治療初期可采取初始誘導治療，一些患者在初始誘導治療后可接受高劑量化療及干細胞移植[5]。對于部分由于年齡或者身體原因不符合干細胞移植手術標準的患者，美國國家綜合癌癥網絡（National ComprehensiveCancer Network，NCCN）腫瘤學臨床實踐指南推薦以來那度胺+地塞米松（lenalidomide and dexamethasone，Rd）作為標準治療方案之一[6]。

近年來，達雷妥尤單抗（daratumumab）的上市給MM患者帶來了更多的治療選擇。作為一種靶向CD38分子的人源化IgG1 κ型單克隆抗體，該藥能夠直接誘導腫瘤細胞凋亡或通過免疫調節機制殺傷腫瘤細胞[4]，是目前治療MM最有效的新藥之一。2019 年7 月，達雷妥尤單抗首次在中國獲批上市，用于治療復發和難治性MM。2021 年11 月，國家藥品監督管理局進一步批準了達雷妥尤單抗聯合來那度胺和地塞米松（daratumumab，lenalidomide and dexamethasone，D-Rd）治療不適合干細胞移植的新診斷多發性骨髓瘤（transplantineligible newlydiagnosed multiple myeloma，TNE-NDMM）的適應證[7]。國外一項正在進行的多中心、隨機、開放標簽Ⅲ期臨床試驗（MAIA 試驗）評估了D-Rd 對比Rd 用于一線治療TNE-NDMM的療效和安全性。結果顯示，在中位隨訪56.2 個月時，D-Rd 較Rd 更能顯著提高患者的客觀緩解率（92.9% vs. 81.6%），延長中位無進展生存期（progression-free survival，PFS）（>56.2 個月vs. 34.4 個月），降低47%的疾病進展（progressive disease，PD）或死亡風險[相對風險比（hazard ratio，HR）為0.53，95%置信區間（confidenceinterval，CI）為0.43～0.66，P<0.000 1] [8]。NCCN腫瘤學臨床實踐指南也將D-Rd 推薦為TNE-NDMM的首選治療方案[6]。

盡管達雷妥尤單抗療效顯著，但以該藥為基礎的治療方案的高額支出給患者帶來了沉重的經濟負擔。基于MAIA 試驗，Narsipur 等[9]、Patel 等[10]從美國衛生體系角度出發，分別利用2019 年和2020 年的成本數據，評價了D-Rd方案一線治療TNE-NDMM的經濟性，研究結果均顯示D-Rd 與Rd 療法相比不具有成本-效果優勢。達雷妥尤單抗是一種較為昂貴的藥物，2021 年其在我國各省市藥品掛網與中標價格的中位值為2 380 元/100 mg，雖然低于2020年其在美國的平均售價（524美元/100 mg），但目前尚不清楚D-Rd 治療方案是否能在我國的臨床環境中具有足夠的價值，基于我國衛生體系進行的相關經濟性評價尚處于空白。因此，本研究基于MAIA試驗結果，并參考其他已發表的文獻，嘗試建立TNE-NDMM患者的分區生存模型，從我國衛生體系角度評價D-Rd 對比Rd一線治療TNE-NDMM的經濟性，以期為臨床用藥和相關衛生決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 目標人群

本研究的目標人群來自于MAIA 試驗[8]中的患者，納入、排除標準與該試驗保持一致。符合條件的目標人群為由于年齡（≥65 歲）或有大量合并癥而不適合進行大劑量化療和干細胞移植的NDMM成年患者，其美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分為0～2 分。排除曾因MM接受過全身治療或干細胞移植者，患有意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥、無癥狀（冒煙型）多發性骨髓瘤、原發性淀粉樣變性腎病、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥、漿細胞白血病或POEMS綜合征者，或在入組和隨機分配前5 年內患有惡性腫瘤者。

1.2 治療方案

MAIA試驗中，737 例患者按1 ∶1 比例隨機分配接受D-Rd（368 例）或Rd（369 例）治療，以28 d 為1 個治療周期，患者總體中位隨訪時間為56.2 個月（D-Rd 組為56.6個月，Rd 組為55.9 個月）。2 組患者在每個治療周期的第1～21 天每天口服來那度胺25 mg，在每個治療周期的第1、8、15、22 天口服地塞米松40 mg。在此基礎上，D-Rd組患者接受達雷妥尤單抗靜脈注射（16 mg/kg），第1～2 個周期每周1 次，第3～6 個周期每2 周1 次，之后每4 周1 次;在達雷妥尤單抗輸注前大約1 h，口服對乙酰氨基酚650 mg、苯海拉明25 mg、地塞米松40 mg;從達雷妥尤單抗輸注后次日開始，連續2 d 每天口服甲潑尼龍20 mg。2 組患者接受治療直至PD或發生不可接受的不良事件，之后停止當前治療方案轉入二線治療[8]。在MAIA 試驗中的二線治療方案因人而異，本研究根據《中國多發性骨髓瘤診治指南（2020 年修訂）》[11]推薦，假設PD 后2 組患者均采用伊沙佐米+來那度胺+地塞米松進行二線治療：在每個治療周期的第1、8、15 天每天口服伊沙佐米4 mg;來那度胺和地塞米松的用法用量同上。

1.3 模型構建

根據疾病發展過程，本研究構建包括PFS、PD和死亡（Death）3 種健康狀態的分區生存模型對疾病進程進行模擬，模型結構見圖1。假設模擬隊列在PFS 健康狀態下進入模型，依據臨床試驗中實際用藥療程28 d 為1個循環周期，在每個周期的模擬中，患者均處于3 種健康狀態之一，并接受相關藥物治療。由于MAIA試驗中有99%的入選患者年齡≥65 歲，20 年后2 組患者幾乎全部處于死亡狀態，故本研究模擬時長為20 年，研究角度為我國衛生體系角度。根據《中國藥物經濟學評價指南2020》推薦，成本和效果均使用5%的貼現率，意愿支付閾值（willingness-to-pay，WTP）設定為3 倍2021 年我國人均國內生產總值（gross domestic product，GDP）[12]。分區生存模型的構建及成本-效果分析在Microsoft Excel2019軟件中完成。

1.4 臨床數據

當模擬時間處于試驗隨訪期內時，PFS 健康狀態的人數比例直接從PFS 曲線獲得，PD 狀態的人數比例等于總生存（overall survival，OS）曲線生存率減去PFS 曲線生存率，死亡人數比例等于1 減去OS曲線生存率。當模擬時間超出隨訪期時，使用參數法[13]對生存曲線進行外推獲得生存函數。本研究首先通過Get Data GraphDigitizer 2.26 軟件從MAIA試驗[8]的K-M曲線中提取原始數據，再通過Stata MP 16.0 軟件重構2 組患者的K-M曲線，并對重構曲線進行視覺檢查。分別選取Exponential分布、Weibull 分布、Gompertz 分布、Lognormal 分布、Loglogistic 分布、Generalized gamma 分布對生存曲線的參數進行擬合，根據赤池信息準則（Akaike informationcriterion，AIC）和貝葉斯信息準則（Bayesian informationcriterion，BIC）結合視覺檢查進行擬合優度檢驗（AIC 和BIC 越小，表明模型的擬合優度越好）。2 組曲線的參數分布擬合結果見表1。根據檢驗結果，將最優擬合分布的參數值代入生存函數中，求得各周期各狀態下的患者比例。不同曲線的最優擬合分布及參數值見表2。因1～2 級藥物不良反應一般無須處理，且D-Rd 和Rd治療方案的不良反應發生率較高，故本研究僅納入MAIA試驗中3 級及以上且發生率≥10%的不良反應，包括貧血、白細胞減少癥、中性粒細胞減少癥、淋巴細胞減少癥、白內障、低鉀血癥和肺炎，相應不良反應發生率從MAIA試驗中提取獲得。

1.5 成本和效用值數據

本研究因基于我國衛生體系角度評估D-Rd 方案對比Rd方案治療TNE-NDMM的經濟性，故僅考慮直接醫療成本，主要包括藥品成本、疾病管理成本、實驗室檢測成本和不良反應處理成本。藥品成本數據來源于藥智網（https：//www.yaozh.com）2021 年全國各省市藥品掛網與中標價格的中位值。疾病管理成本包括診斷費、靜脈輸液費、護理費和床位費，數據來源于已發表文獻[14]。根據《中國多發性骨髓瘤診治指南（2020 年修訂）》[11]，實驗室檢測成本包括血液檢查、尿液檢查、骨髓檢查、影像學檢查和其他檢查的成本，數據來源于已發表文獻[15]。不良反應處理成本來源于已發表的文獻[14，16-17]。臨床上，當發生嚴重不良反應的時候，醫生可能會停藥或換藥，因此本研究假設不良反應處理成本只考慮1次。模型中患者的效用值來源于Lu等[18]的研究，這是根據其他國家或地區NDMM患者的效用值，應用其他國家與中國患者的年齡和性別相匹配的普通人群相關的生活質量比率，估算得到的中國NDMM 患者的效用值。研究中所有成本均采用Gamma 分布，效用值采用Beta 分布，并對成本和效用值采用半周期校正。假設患者體質量為65 kg，模型參數及分布見表3。

1.6 敏感性分析

為了檢驗模型的穩健性，本研究進行了單因素敏感性分析（deterministic sensitivity analysis，DSA）和概率敏感性分析（probabilistic sensitivity analysis，PSA）。采用DSA 來評估模型參數的不確定性對增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）的影響程度，結果用旋風圖呈現。模型參數變化范圍按基線值±20%計算[19]，根據《中國藥物經濟學評價指南2020》，貼現率變化范圍設定為0～8%[12]，各參數的下限值和上限值見表3。采用PSA來評估多個不確定參數分布變化對模型輸入的影響，利用二階蒙特卡洛模擬對各個參數的分布隨機抽樣1 000 次，結果以成本-效果散點圖和成本-效果可接受曲線呈現。

2 結果

2.1 基礎分析結果

基礎分析結果顯示，相較于Rd組，D-Rd組患者可以獲得更多質量調整生命年（quality-adjusted life year，QALY），但相應成本也更高，詳見表4。在20 年研究時限內，與Rd 組相比，D-Rd 組可多獲得1.28 個QALYs，但需要多花費成本3 480 081.96元，其ICER為2 719 038.08元/QALY，遠大于WTP，即3 倍2021 年我國人均GDP（2021年我國人均GDP為80 976元，WTP為242 928元），因此D-Rd方案相較于Rd方案不具有成本-效果優勢。

2.2 敏感性分析結果

由DSA 旋風圖（圖2）可知，在設定參數范圍內，對ICER影響最大的5 個參數包括成本貼現率、PFS 效用狀態、效用貼現率、達雷妥尤單抗成本和來那度胺成本。D-Rd 組和Rd 組的疾病管理成本、不良反應處理成本及達雷妥尤單抗注射前后使用地塞米松等藥品的費用對ICER 影響較小。通過對比各模型參數變化后的ICER發現，當效用的貼現率浮動到0 時，ICER 最低浮動到1 740 826.72 元/QALY，相較于基礎分析結果的ICER 降低了978 211.36 元/QALY，但仍遠大于3 倍2021 年我國人均GDP。

PSA的成本-效果散點圖及成本-效果可接受曲線分別見圖3、圖4。由圖3 可以看出，所有散點均處于坐標系的第一象限，提示D-Rd 方案可以帶來更多的QALY，但同時成本更高。在WTP為3 倍2021 年我國人均GDP時，所有散點均處于閾值線上方，提示在該WTP 下，D-Rd 方案具有成本-效果優勢的概率為0。由圖4 可以看出，當WTP為0～1 200 000 元時，D-Rd方案具有成本-效果優勢的概率始終為0。隨著WTP 不斷增大，D-Rd方案成為更具經濟性方案的概率也在增大。當WTP超過2 719 038.08 元時，D-Rd 方案具有經濟性優勢的概率開始大于Rd方案。

3 討論

達雷妥尤單抗是全球首個被批準用于治療MM的CD38 單克隆抗體靶向藥物，它可以通過多種免疫介導的作用機制殺傷腫瘤細胞[20]。本研究首次基于分區生存模型，從我國衛生體系角度出發，評估D-Rd 方案對比Rd方案一線治療TNE-NDMM的經濟性。

3.1 參數及方法分析

本研究的目標人群和一線治療方案與MAIA 試驗保持一致，通過重構受試患者的生存曲線來分析患者20年的生存獲益情況。之前，Narsipur 等[9]、Patel 等[10]曾基于MAIA 試驗評價了D-Rd 方案相比Rd 方案一線治療TNE-NDMM的經濟性，但均是基于美國衛生體系展開的研究。因為成本數據的地區特異性，且不同國家和地區患者的效用值存在差異，藥物經濟學評價結果在不同地區之間的可轉移性和普適性有限[21]，故從我國衛生體系角度開展D-Rd 治療TNE-NDMM的藥物經濟學研究十分必要。本研究使用的成本和效用值數據均符合我國醫療衛生體系實際情況和國情，相較于以往發表的文獻[9-10]，對于相關部門的循證決策更具有參考價值。此外，與前述2 項研究使用Markov 模型相比，本研究采用分區生存模型來模擬疾病進程，可直接從生存曲線中獲取各狀態人數分布，無須計算狀態間轉移概率，且避免了無記憶、自然死亡率等假設，可以更加準確地模擬疾病事件[13]。

3.2 結果分析

基于我國衛生體系，本研究得到D-Rd 方案較Rd 方案可以帶來更多的QALY，但同時成本也更高，ICER（2 719 038.08 元/QALY）遠大于WTP（3 倍2021 年我國人均GDP），因此不具有成本-效果優勢。DSA 結果提示，除了貼現率和效用值，達雷妥尤單抗成本也是影響D-Rd 方案經濟性的重要因素。Patel 等[10]的敏感性分析結果也表明，達雷妥尤單抗的價格需要大幅降低，才能達到可普遍接受的癌癥治療和其他疾病治療的成本-效果門檻。此外，WTP的選擇也是D-Rd 方案是否具有經濟性的重要影響因素。PSA 提示，當WTP 為3 倍2021年我國人均GDP時，D-Rd 方案具有成本-效果優勢的概率始終為0;只有當WTP 超過2 719 038.08 元時，D-Rd方案具有經濟性的概率才更大。Narsipur 等[9]通過PSA也發現，在以3 倍2019 年美國人均GDP作為WTP的情況下，D-Rd方案相較于Rd方案具有成本-效果優勢的概率幾乎為0;只有達到750 000 美元的WTP 時，D-Rd 方案才具有經濟學優勢。有研究提出，對于不適合干細胞移植的MM患者，更經濟有效的策略是保留達雷妥尤單抗作為二線治療方案使用[10]。

3.3 研究局限性

本研究尚存在一定的局限性：第一，MAIA試驗中的目標人群不是中國的TNE-NDMM患者，不同種族之間的治療效果和效用狀態可能存在差異。第二，通過參數分布擬合并外推PFS 和OS 數據，雖然可以獲得MAIA試驗期限以外的生存數據，但外推可能會增加模型結果的不確定性。第三，后續治療方案的選擇在現實情況中根據患者個體情況會有所不同，但本研究假設PD后2 組患者均使用相同的治療方案，可能會存在一定的偏倚。第四，本研究只納入了3 級及以上且發生率≥10%的不良反應，可能會造成一定的結果偏差。盡管存在上述局限性，但通過敏感性分析發現，效用值、后續治療方案、不良反應處理成本的改變不會使研究結論發生翻轉。

4 結語

對我國TNE-NDMM患者一線使用D-Rd 方案替代Rd方案是不具有經濟學優勢的。若要D-Rd方案作為一線治療方案具有成本-效果優勢，一方面需要大幅降低達雷妥尤單抗的價格，另一方面還需要根據我國國情適當提升對價格昂貴的抗腫瘤藥物的WTP。