制藥行業純凈蒸汽系統設計關鍵點探討

文/杜云川

作為常用加熱和滅菌介質的純凈蒸汽——在制藥工藝中被廣泛地使用。因此，各國的制藥規范中都對純凈蒸汽的品質做出了嚴格的規定。本文將從制藥蒸汽工藝應用的角度出發，探討潔凈蒸汽系統的設計要點，以及如何保障滅菌工藝效果。

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純凈蒸汽系統是藥物生產的重要組成部分，本文將從“質量源于設計”的角度出發，通過介紹純凈蒸汽的品質要求、潛在風險點以及純凈蒸汽系統設計的關鍵點，給出符合GMP（藥品生產質量管理規范）要求的系統設計解決方案。

1 純凈蒸汽的質量標準

在討論純凈蒸汽的純度要求之前，有必要先考慮用于藥物生產的水的純度要求。這是因為蒸汽的純度常常是由其冷凝物的純度定義的，并且在判定冷凝物的純度時，通常會參照已公布的水純度標準之一。所以純凈蒸汽的純度要求通常為，蒸汽冷凝水的純度達到注射用水標準。

從滅菌效果來看，除了純度之外，純凈蒸汽的品質也是核心的控制因素。蒸汽品質為氣體中飽和蒸汽所占百分比，或者更確切地說，為氣體中蒸汽與汽水混合物的質量比。歐洲標準機構已經為用于設備消毒的蒸汽制定了專門標準（EN285，HTM2010和HTM2031標準)，其中涵蓋了飽和蒸汽的干度標準、過熱程度及存在的不凝氣的體積標準。

2 純凈蒸汽系統設計的關鍵問題

在設計生物制藥行業的純凈蒸汽和冷凝水系統時，必須考慮兩個關鍵問題：腐蝕問題和微生物滋生的預防。

2.1 腐蝕問題

純凈蒸汽系統的電導率非常低，導致其中的介質非常具有侵蝕性，離子也特別活躍。同時，與一般的工業蒸汽系統不同，潔凈和純凈蒸汽系統中不含腐蝕抑制劑。這意味著，在工業蒸汽系統中常用的碳鋼、銅錫合金和青銅組件，在潔凈和純凈蒸汽系統中將很快就會遭受腐蝕。因此，用于這些系統的金屬組件的材質至少要為316L不銹鋼。使用的非金屬材質則包括EPDM（三元乙丙橡膠）和PTFE（聚四氟乙烯）。

但即便是使用了316L不銹鋼的組件，在高純度蒸汽系統中也經常會遇到被稱作 “過氧化腐蝕”的特殊形式的腐蝕。在這種腐蝕中，不銹鋼表面的鈍化膜會被破壞，形成一層紅色、棕色或黑色的膜。這層膜通常是穩定的，不會對藥物產品造成威脅。然而，有時形成的膜是粉末狀的，它會與表面分離，使得與蒸汽接觸的設備發生褪色。如果這種情況發生，并且藥物制造商認為這可能會對產品造成污染，蒸汽發生器和系統就需要清理；此時，采用的是一種被稱為“去除過氧化腐蝕”的工藝。清理的方法有很多種，但它們全都需要用化學處理的方式去除表面層，實質上是一種腐蝕工藝。在去除過氧化腐蝕后，必須采用特定工藝重新使不銹鋼表面形成鈍化層，因為該鈍化層可以起到防腐作用。

2.2 預防微生物的生長

在一定運行壓力下的蒸汽可以殺死細菌和它們的孢子，所以在純凈蒸汽系統中持續與蒸汽接觸的部分都是無菌的。然而，如果冷凝水在系統中積聚并發生了冷卻，那么這些積聚的水可能會提供一個非常適合細菌生長的環境。盡管這些細菌碰到蒸汽時可能還是會被殺死，但它們的分解產物，包括內毒素在內，仍有可能存在，因為通常的潔凈和純凈蒸汽系統內的溫度并不能破壞內毒素。

3 純凈蒸汽系統的一般設計要求

用于潔凈和純凈蒸汽系統的給水純度非常高，這使得它的腐蝕性非常強，可以使得常用于工業蒸汽系統的碳鋼迅速就被腐蝕。這不僅會損壞組件和管道，而且還會導致蒸汽的污染。系統中組件的任何腐蝕都能迅速擴散，導致“過氧化腐蝕”現象形成。腐蝕產物也將被蒸汽沿系統夾帶到其他使用蒸汽的地方。為了避免這種情況發生，用于高純度蒸汽系統的組件必須由耐腐蝕的不銹鋼制造。常用的不銹鋼以及其成分組成如表1所示。

表1 純凈蒸汽常用不銹鋼的成分組成

對于非金屬材質(如塑料、合成橡膠或粘結劑)的使用，則取決于制藥企業的具體需求，材質應符合FDA 21 CFR Part 177（《聯邦法規21章》第177款）和美國藥典（USP）VI級的相關要求。

表面光潔度是系統設計需要考慮的另外一個核心關鍵點。提高表面光潔度，主要是為了降低微生物在表面縫隙生長的風險，從而維持系統的無菌狀態。由于蒸汽溫度很高，大部分菌體都會被殺死。然而，熱原質、菌體死細胞是無法去除的，這將導致不可容許的污染。另外，對材質表面進行拋光也是為了提高材質的耐腐蝕性。由于制藥企業對用于生物制藥業中潔凈系統(潔凈和純凈蒸汽、注射用水、純水和潔凈氣體等)的無菌要求非常高，管道系統、設備和組件都需要達到特定的表面光潔度。通常以機械“粗糙度”(單位為微米或微英寸，Ra即表示算術平均粗糙度)或“粒度”(如180粒度)對表面光潔度進行度量。

4 純凈蒸汽的產生

常見的純凈蒸汽發生器有兩種：熱虹吸型發生器和降膜式蒸發器。

熱虹吸型發生器如圖1所示，有一個連接到立式再沸器的立式壓力容器。蒸汽在再沸器的管殼表面產生，并被排放到容器的氣相空間中。當蒸汽在再沸器中生成并被排出時，就會形成壓差，使更多的水從容器流至再沸器。因為容器中的水接近沸點，有一些液體會閃蒸成蒸汽，這會在潔凈蒸汽中生成一些液滴。在設計上，壓力容器相對較大、較高，這可以降低蒸汽的速度，從而達到分離出水滴的目的。此外，熱虹吸型發生器通常還會在出口處安裝一個除霧器或者擋板。

圖1 熱虹吸型發生器

降膜式蒸發器如圖2所示，其中的水會沿著管束流下，在下落過程中被加熱。在管束底部，蒸汽會被排放到圍繞著管束的夾套底部。這樣的設計使得保有的水量非常少，將排放的要求降到了最低，并減少了因閃蒸而產生的水滴。設置在管束外壁和夾套內壁間的擋板使蒸汽以螺旋的路線向上移動。蒸汽中混入的任何液滴都可以通過與擋板或壁的碰撞除去。

圖2 降膜式蒸發器

由于在純凈蒸汽發生器中不能使用防腐劑，但制藥企業對于蒸汽純度又有著較高要求，且給水的離子俘獲能力極強，所以發生器中與產品接觸的表面材質必須耐腐蝕，通常使用316L不銹鋼。純凈蒸汽發生器的衛生型結構包括，在一切可能之處使用環形軌道鎢極惰性氣體保護(TIG)焊接，或使用機械焊接并在焊接后將內表面研磨光滑。另外，所有可拆卸的連接都應為衛生型設計；推薦使用管道對接焊或采用衛生型卡箍連接，應注意法蘭和螺紋連接不屬于衛生型連接。為了避免可能的交叉污染，應使用工業蒸汽作為熱源的熱交換器，而蒸發器也應為雙層管板，管形設計如圖3所示，這樣才能防止純凈蒸汽被加熱介質污染。

圖3 管型設計

在配置上通常還會使用一臺裝有電導率儀和報警裝置的取樣冷卻器，用來監測純凈蒸汽冷凝水的純度。冷凝水的電導率可以提供有關分配蒸汽是否適合及適用方面的信息，決定它最終是否可以使用。

5 純凈蒸汽的分配

純凈蒸汽分配系統的關鍵要求是將蒸汽輸送至使用點，并且確保蒸汽無污染，保持干燥、飽和的狀態，且不能過熱。用于一般蒸汽分配系統的基本原理也同樣適用于潔凈和純凈蒸汽系統，但是有一些顯著的差別，主要體現在對結構材質和衛生設計的要求上。

5.1 管道口徑

與工業蒸汽一樣，應確定正確的純凈蒸汽分配系統管線尺寸，以防止腐蝕和噪音。通常發生器壓力保持在3～4 bar g，以盡量減少管線口徑、降低熱損失、減少安裝費并提升蒸汽的干度。管道選型的流速不宜過快，最高不得超過35 m/s。主管道流速應控制在10～15 m/s，分支管道流速應控制在25 m/s左右。

5.2 排除空氣

在啟動或停止運行時，分配系統中會不可避免地存在空氣或其他不凝氣體。這些氣體必須除去，否則就會造成制程中殺菌的不充分。這是因為空氣是有效的絕熱體（即便是混在蒸汽中）——1 mm厚的空氣膜與一層15 m厚的銅墻具有相同的熱阻，在實際運行過程中，存在于換熱表面或殺菌表面的這層空氣膜，將會降低冷凝水膜接觸面的溫度，從而導致殺菌不充分。為了有效、自動地將空氣和其他不凝氣體排出分配系統，應將壓力熱平衡式潔凈型排空閥安裝在下列設備上：輸送主管、分離器、反應器、高壓殺菌器及其他設備。

5.3 排除蒸汽中攜帶的水滴

一般而言，制藥企業會要求由純凈蒸汽發生器產生的蒸汽非常干燥，因為夾帶的水滴會影響蒸汽的電導率和純度等級。然而，只要蒸汽離開發生器進入分配系統，由于發生熱損失，水蒸汽就會開始凝結，這將導致蒸汽品質的降低。

在蒸汽到達用汽點前，降低壓力可以排除其中的水滴，使蒸汽在要求的壓力下達到飽和溫度。從系統的設計來看，只用疏水閥可能不能完全將水滴從蒸汽中除去，因此還需要在用汽點調節閥前后安置一個汽水分離器。如果分離器位于調節閥的上游，還可保護調節閥以免發生水錘（抽絲現象)，使調節閥膜片免受沖擊損壞。

5.4 取汽

良好的工程慣例指出，從主管或輸送管線取汽應從管道的頂部，而不是底部取汽，如圖4所示。這種做法將有助于保證蒸汽在從主管線輸送到支管線的過程中保持干燥狀態。

圖4 取汽方式

5.5 冷凝水排除

積聚冷凝水的區域可能是細菌和微生物繁殖的理想環境。由于細菌和微生物可能會產生系統不可接受的大量內毒素，所以它們是導致系統失效的潛在因素。為了盡可能地減少分配系統內的冷凝水積聚，應遵守下列通用性指南：

?管道應保證傾斜，使冷凝水直接向下方安裝疏水閥的位置流動；典型水平管道的傾斜度應至少為1∶100。

?管道應支撐良好，避免下垂，從而盡可能地減少可能積聚冷凝水的死點。

?應在冷凝水可能積聚的所有位置安裝疏水閥。例如，在控制閥和隔斷閥的上游、直管道的底部和任何系統的低位上，至少應每間距30 m就安裝1個疏水閥。

?對于4"以內的輸送管道，集水槽的尺寸應與之相同，對于6"或更大的管道，集水槽的尺寸應比其小一號或兩號。集水槽應安裝在底部，避免造成冷凝水的再次積聚。

?疏水閥應垂直向下地排放集水槽中的冷凝水，避免冷凝水積聚，如圖5所示。

圖5 排水方式

6 關鍵閥門的選擇

6.1 蒸汽疏水閥

簡單地說，蒸汽疏水閥的目的是自動排放冷凝水，保持系統中蒸汽的干度。用于潔凈和純凈蒸汽系統的疏水閥通常有以下兩類：①主管疏水閥，用于除去制程連接上游的主輸送管道系統中的冷凝水；②制程排液疏水閥，用于除去制程中的冷凝水，如在工藝管道、儲罐、反應器等上的SIP（就地消毒）應用。

對于實際應用，本文推薦兩種不同類型的疏水閥：

①熱動力型疏水閥。其運行基于速度原理，會將速度較低的低溫冷凝水排出，當受到速度較高的高溫冷凝水或蒸汽沖擊時，閥門就會關閉。這種疏水閥防止堵塞的能力較差，因而不能應用在蒸汽可能夾帶固體殘留物的場合，如生物反應器的SIP中。當出現故障時，這種疏水閥通常會處于打開的狀態。熱動力型疏水閥適合用在潔凈蒸汽的輸送主管，和疏水閥持續暴露在蒸汽下的場合。

②壓力平衡式熱靜力疏水閥。其運行原理是利用蒸汽和冷凝水之間的溫差進行疏水。這種疏水閥有一個填充酒精/水混合物的液囊，在一定的溫度下會膨脹，堵住蒸汽流；但是會對低溫的冷凝水打開。這種疏水閥在安裝上需要在閥前有一段散熱直管段，對于低于飽和曲線2～5℃的液囊，散熱直管段需要300 mm到450 mm左右的長度。

如果是工藝制程應用的疏水閥，還需要增加以下標準：

?良好的排水能力/清潔能力，內表面光潔度通常需要達到180粒度或 0.5～ 0.6 μmRa(即20～25微英寸)。這樣便可以使所有的制程雜質在SIP循環中都能輕易地流過疏水閥；

?為了能快速拆分閥體，便于清潔和維護，通常采用卡箍型閥體；往往需要頻繁地拆分腔體，有時在每個批次之后都要進行拆分；

?ASME BPE 2007規定了疏水閥底部的排液角度應至少為15 ?，以便于排液。

6.2 隔斷閥

純凈蒸汽系統中用于隔斷的閥主要有兩種類型：隔膜閥和球閥。雖然選擇哪種閥門取決于實際應用，但從衛生的角度看，隔膜閥更好。然而，隔膜閥不適合在蒸汽壓力超過1.5～2.0 bar g(即20～30 psi g)的環境下連續使用，并且其閥門是常開的。因此，對于這種情況下的分配系統，應選擇衛生設計的球閥，因為其設計堅固，可以連續使用。如前文所討論的，如果蒸汽供給是連續的，蒸汽的自殺菌特性應能保證無菌運行。

6.3 壓力控制

用汽點減壓最簡單的方法就是采用一個衛生設計的直接作用減壓閥。蒸汽會進入閥門底部的進口并穿過閥座。作用于膜片下側的壓力會抵消彈簧力，該彈簧力可以通過調節螺栓進行設定。調節閥門開度可以保持力平衡，提供穩定的下游壓力。對于需要非常精確的壓力控制或需要非常大的壓力降的應用情況，應使用衛生設計的電動或氣動控制閥。

需要注意的是，任何用于蒸汽系統的調節控制裝置，如壓力控制閥，必須供給干燥的蒸汽，蒸汽不能夾帶水滴，以避免閥座表面發生抽絲現象。因此，還需要在閥前安裝高效汽水分離裝置。

6.4 取樣

根據工藝需要，應通過可接受的取樣技術檢測蒸汽的純度。蒸汽的一部分氣流可以通過一個裝有取樣閥的取樣冷卻器。如果取樣的目的是為了檢測內毒素或熱原質，取樣冷卻器、管道和閥門應為衛生型結構。取樣冷卻器通常安裝在發生器、輸送管道上的各點和/或用汽點上。在發生器處安裝取樣冷卻器時，通常還會安裝電導率監測儀和報警裝置。

結語

在設計純凈蒸汽系統時，制藥企業應從制藥GMP的角度出發，在設計階段就開始考慮如何控制污染，防范風險，以確保蒸汽在達到制程時具備良好的品質和純度。本文主要從純凈蒸汽系統關鍵設計點的角度出發，提出了一些見解，希望能夠為制藥企業在提升純凈蒸汽系統質量方面提供有益的參考。