片劑生產(chǎn)質(zhì)量控制要點(diǎn)探討

文/王俊

在片劑生產(chǎn)過(guò)程中，影響藥品質(zhì)量的因素有很多——所以必須對(duì)藥品生產(chǎn)的各環(huán)節(jié)進(jìn)行監(jiān)督管理與控制。本文從片劑的生產(chǎn)工序流程出發(fā)，分析了生產(chǎn)過(guò)程中的各種質(zhì)量控制要點(diǎn)，以期為制藥企業(yè)的片劑生產(chǎn)提供參考。

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片劑是藥品生產(chǎn)中的常見(jiàn)劑型之一，片劑的質(zhì)量控制是其生產(chǎn)的基本要求，也是制藥企業(yè)的重要責(zé)任。下文將從片劑的生產(chǎn)工序流程出發(fā)，介紹關(guān)鍵的質(zhì)量控制點(diǎn)，探討如何制定有效的控制措施。

保證工序和環(huán)境的衛(wèi)生

在生產(chǎn)前、生產(chǎn)過(guò)程中、生產(chǎn)結(jié)束清場(chǎng)完畢后，應(yīng)仔細(xì)檢查工藝衛(wèi)生與環(huán)境衛(wèi)生是否符合要求。應(yīng)確保操作間溫濕度、壓差符合生產(chǎn)工藝要求；所用設(shè)備、工器具必須清潔，避免使用易碎、易脫屑、易長(zhǎng)霉器具；所用內(nèi)包裝材料也必須符合衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)。

一般來(lái)說(shuō)，環(huán)境衛(wèi)生生產(chǎn)操作間的潔凈級(jí)別為D級(jí)，環(huán)境衛(wèi)生須符合要求，具體來(lái)說(shuō)，操作間捕塵設(shè)施應(yīng)完好；生產(chǎn)前，應(yīng)確保無(wú)上一批遺留物料，門(mén)窗、天棚、墻壁、地面、燈罩應(yīng)保持干凈無(wú)浮塵、光潔、明亮；排風(fēng)口應(yīng)干凈無(wú)污跡，在平時(shí)就應(yīng)注意環(huán)境維護(hù)，保證藥品的清潔生產(chǎn)。

生產(chǎn)前的準(zhǔn)備工作

在生產(chǎn)前的準(zhǔn)備階段，各工序應(yīng)接收批生產(chǎn)記錄，仔細(xì)閱讀產(chǎn)品名稱、規(guī)格、批號(hào)、批量等內(nèi)容；檢查房間是否懸掛“已清潔”標(biāo)識(shí)，本班生產(chǎn)日期是否在清潔有效期內(nèi)；同時(shí)，依次檢查各設(shè)備、容器具的清潔狀態(tài)，確保在清潔有效期內(nèi)。操作人員應(yīng)根據(jù)批生產(chǎn)記錄中“生產(chǎn)前確認(rèn)”欄目逐項(xiàng)進(jìn)行檢查確認(rèn)，在復(fù)核人復(fù)核合格并經(jīng)QA（質(zhì)量保證工程師）批準(zhǔn)后，方可開(kāi)始生產(chǎn)；此時(shí)，還應(yīng)將房間上“已清潔”狀態(tài)標(biāo)示換為“生產(chǎn)中”。

進(jìn)行領(lǐng)料前，應(yīng)確保天平和秤在使用前已校驗(yàn)合格。領(lǐng)料時(shí)，崗位人員應(yīng)根據(jù)批生產(chǎn)記錄和生產(chǎn)指令單，打印好領(lǐng)料單，交給倉(cāng)庫(kù)人員；倉(cāng)庫(kù)物料管理員根據(jù)領(lǐng)料單備料后，由相關(guān)人員送至車間的拆外包間；待物料送到指定區(qū)域后，領(lǐng)料崗位人員應(yīng)根據(jù)批生產(chǎn)記錄、領(lǐng)料單核對(duì)物料名稱、代碼、批號(hào)、數(shù)量等信息是否正確無(wú)誤；確認(rèn)后，領(lǐng)料人應(yīng)對(duì)物料包裝外表面進(jìn)行清潔和消毒，然后將其轉(zhuǎn)移到物料暫存區(qū)。

配料過(guò)程中的注意點(diǎn)

在配料前，應(yīng)檢查房間的溫濕度及壓差是否在規(guī)定范圍內(nèi)；檢查所使用的度量衡器是否在校驗(yàn)合格的有效期范圍內(nèi)；檢查所使用的容器具的清潔狀態(tài)，確保在清潔有效期范圍內(nèi)；操作人員應(yīng)按照生產(chǎn)指令單核對(duì)物料的標(biāo)簽信息，包括物料名稱、物料編碼、物料批號(hào)及有效期。在物料稱量及投料過(guò)程中，還應(yīng)由雙人進(jìn)行復(fù)核。

配料時(shí)，應(yīng)先配制輔料，再配制主料。配制好的物料應(yīng)裝在清潔的容器具里面，并貼上標(biāo)簽——寫(xiě)明物料的名稱、重量、批號(hào)、日期及配制人姓名，從而避免容器具的混用與污染；除此之外，配料間及配料設(shè)備、配制容器具還應(yīng)按規(guī)定進(jìn)行清潔，并貼上清潔放置有效期。

某藥廠采用的流化床干燥機(jī)

粉碎過(guò)篩過(guò)程中的注意點(diǎn)

粉碎過(guò)篩前，應(yīng)根據(jù)工藝要求選擇合適的篩網(wǎng)，確保篩網(wǎng)不會(huì)對(duì)產(chǎn)品造成污染。在粉碎開(kāi)始與粉碎結(jié)束后，都需要檢查篩網(wǎng)的完整性與型號(hào)，避免破碎的篩網(wǎng)掉在產(chǎn)品當(dāng)中。粉碎過(guò)篩物料的過(guò)程，應(yīng)在粉篩室除塵罩內(nèi)進(jìn)行，以免粉塵擴(kuò)散，造成交叉污染。對(duì)于過(guò)篩后的物料，應(yīng)張貼“物料”標(biāo)簽做好標(biāo)識(shí)，轉(zhuǎn)移至指定位置或下一道工序存放。對(duì)于重點(diǎn)操作，應(yīng)進(jìn)行復(fù)核與復(fù)查，確保配料的物料名稱、代碼、批號(hào)、性狀等均符合規(guī)定，采用數(shù)量也準(zhǔn)確無(wú)誤。每完成一種物料的稱量后，應(yīng)及時(shí)核對(duì)物料稱量前后的差值是否與配料量一致。稱量完畢后，應(yīng)根據(jù)配方核對(duì)物料袋上的物料標(biāo)簽信息，確保無(wú)誤。

制粒總混過(guò)程中的注意點(diǎn)

由于在制粒過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生粉塵，所以應(yīng)保持負(fù)壓，防止粉塵擴(kuò)散。在投料前，就應(yīng)認(rèn)真檢查物料的名稱、物料編碼及物料批號(hào)、重量等信息，由雙人復(fù)核并簽字確認(rèn)。投料完成后，應(yīng)按制粒工藝要求設(shè)定混合的攪拌時(shí)間、攪拌轉(zhuǎn)速等參數(shù)，進(jìn)行混合、制粒。

對(duì)于流化床干燥物料過(guò)程，要按工藝要求設(shè)置濾袋抖動(dòng)次數(shù)、周期，進(jìn)風(fēng)風(fēng)量、溫度及噴漿等參數(shù)，然后再進(jìn)行干燥。應(yīng)注意，流化床制粒中粘合劑的用量，噴槍的加入速率，熱空氣的溫度、濕度等參數(shù)均會(huì)影響到顆粒的強(qiáng)度、粒徑及干燥時(shí)間。

對(duì)于整粒機(jī)整粒過(guò)程，應(yīng)先將物料均勻地投入料斗，然后按工藝要求選擇轉(zhuǎn)速，進(jìn)行整粒。完成后，將物料做好狀態(tài)標(biāo)識(shí)。應(yīng)注意，水分含量是制粒成功的關(guān)鍵參數(shù)，總混過(guò)程中混合機(jī)的轉(zhuǎn)速、混合時(shí)間會(huì)影響混合的均一性。

壓片過(guò)程中的注意點(diǎn)

壓片開(kāi)始前，應(yīng)根據(jù)批生產(chǎn)記錄工藝參數(shù)要求，設(shè)置壓片機(jī)的生產(chǎn)參數(shù)，具體注意點(diǎn)有：預(yù)壓和主壓刻度，填充深度，強(qiáng)迫下料器的轉(zhuǎn)速及壓片速率。在生產(chǎn)前，還應(yīng)進(jìn)行調(diào)試，即隨機(jī)取素片進(jìn)行測(cè)試，目視外觀合格后，再用分析天平檢查片重差異；素片檢測(cè)片重合格后，再轉(zhuǎn)至硬度檢測(cè)儀檢測(cè)其硬度。連續(xù)測(cè)試素片，直到達(dá)到批記錄中要求的數(shù)量，如果其外觀、片重、硬度測(cè)試結(jié)果均在批記錄要求范圍內(nèi)，那么就可以打印數(shù)據(jù)并記錄檢測(cè)數(shù)據(jù)，準(zhǔn)備正式的生產(chǎn)。

從切換至生產(chǎn)模式狀態(tài)后的10 min開(kāi)始，還應(yīng)取素片檢測(cè)外觀、片重、重量差異、硬度及脆碎度，并在批生產(chǎn)記錄上記錄首次取樣時(shí)間。當(dāng)在生產(chǎn)過(guò)程中出現(xiàn)停機(jī)休息或排除故障后開(kāi)機(jī)的情況時(shí)，需再次檢測(cè)片重、硬度、重量差異、片厚及外觀，確保均符合要求后，方可進(jìn)入正常模式生產(chǎn)。除此之外，在生產(chǎn)過(guò)程中，還應(yīng)根據(jù)批生產(chǎn)記錄要求，定時(shí)取樣——檢測(cè)素片各參數(shù)是否符合批生產(chǎn)記錄要求，如有不符合要求的，應(yīng)立即停機(jī)調(diào)整設(shè)備參數(shù)。應(yīng)特別注意，生產(chǎn)過(guò)程中掉入地面的素片、取樣檢測(cè)后的素片，均嚴(yán)禁放入合格品中。

某藥廠采用的壓片機(jī)

包衣過(guò)程中的注意點(diǎn)

在包衣進(jìn)行前，應(yīng)根據(jù)工藝參數(shù)要求，設(shè)置包衣機(jī)生產(chǎn)參數(shù)，注意配漿過(guò)程中的控制速度不宜過(guò)快，以免包衣粉裹在一起不能順利混勻。在包衣過(guò)程中，應(yīng)每隔一定時(shí)間間隔，就檢查包衣片的外觀和片重均勻性，并確認(rèn)噴漿效果及噴漿霧化是否正常，注意噴槍的角度、進(jìn)風(fēng)及出風(fēng)的風(fēng)量及溫度。在包衣過(guò)程中，主機(jī)不得停止運(yùn)轉(zhuǎn)，并應(yīng)始終保持包衣鍋里為負(fù)壓狀態(tài)。在生產(chǎn)過(guò)程中，包衣鍋轉(zhuǎn)速應(yīng)按照要求進(jìn)行調(diào)整，噴漿量遵循先慢后快的原則——當(dāng)片芯表面全部包上一層后，隨著包衣鍋轉(zhuǎn)速的提高，可以適當(dāng)增加噴漿量。在包衣液噴完，停止噴漿5 min后，才可關(guān)閉熱風(fēng)；此時(shí)，為使包衣片表面徹底干透，應(yīng)將包衣鍋轉(zhuǎn)速降到最低，排風(fēng)機(jī)和主機(jī)應(yīng)一直保持運(yùn)轉(zhuǎn)，待片芯溫度降到室溫后，再關(guān)閉。

某藥廠采用的包衣機(jī)

在生產(chǎn)過(guò)程中，應(yīng)按要求記錄并檢查包衣片的平均片重、增重比例和外觀，實(shí)時(shí)的進(jìn)風(fēng)溫度、排風(fēng)溫度和包衣鍋轉(zhuǎn)速。具體來(lái)說(shuō)，包衣片的片芯溫度應(yīng)始終嚴(yán)格控制在要求范圍內(nèi)；并應(yīng)根據(jù)要求，定時(shí)取樣，直至檢測(cè)包衣片的增重參數(shù)符合要求；包衣片中間產(chǎn)品的外觀應(yīng)完整光潔，無(wú)裂片、破碎，有印字的需清晰可見(jiàn)，不得出現(xiàn)皺皮、干裂、色差等情況。對(duì)于生產(chǎn)過(guò)程中的取樣包衣片，應(yīng)單獨(dú)計(jì)入取樣量中。待生產(chǎn)結(jié)束，裝袋更換包裝，需密封的應(yīng)及時(shí)密封、稱量需做好物料標(biāo)示。同樣的，生產(chǎn)過(guò)程中掉入地面的包衣片、取樣后的包衣片，嚴(yán)禁放入合格品或包衣鍋中。

鋁塑包裝過(guò)程中的注意點(diǎn)

應(yīng)確認(rèn)鋁塑包裝崗位人員在接收批生產(chǎn)記錄后，已仔細(xì)閱讀批號(hào)、批量、品名、規(guī)格、有效期等信息。操作人員應(yīng)先按要求進(jìn)行設(shè)備調(diào)試——取10板空藥板，目視檢查藥板外觀；并用密封測(cè)試儀檢查其密封性，確保藥板的外觀合格（印字清晰、壓合平整、裁剪面適中）、密封性良好，由主管復(fù)核，并請(qǐng)QA確認(rèn)批準(zhǔn)后，再將設(shè)備轉(zhuǎn)為生產(chǎn)模式。在鋁塑過(guò)程中，應(yīng)注意成型及熱封的溫度、設(shè)備運(yùn)行的速率。

在生產(chǎn)過(guò)程中，應(yīng)取樣檢查——對(duì)于已完成的鋁塑板需逐一目視檢查藥板的外觀；每20～30 min按批生產(chǎn)記錄要求抽取藥板，用密封性測(cè)試儀進(jìn)行密封性檢測(cè)。

在生產(chǎn)過(guò)程中，應(yīng)采用分段隔離的方式，即在任一時(shí)間段的前后2次密封檢測(cè)都合格的藥板才屬于合格品。在生產(chǎn)過(guò)程中，如果發(fā)現(xiàn)泡罩內(nèi)有多余的膠囊或藥片，應(yīng)使用食品級(jí)硅膠刷清掃。生產(chǎn)過(guò)程中的取樣數(shù)量，應(yīng)單獨(dú)計(jì)入取樣量中。應(yīng)注意，用周轉(zhuǎn)箱裝合格鋁塑板，每個(gè)周轉(zhuǎn)箱裝滿后需附上物料標(biāo)示，并轉(zhuǎn)移至指定位置。若產(chǎn)品為雙鋁包裝，還需對(duì)藥板進(jìn)行稱重復(fù)核，確保藥板無(wú)空泡。

外包裝過(guò)程中的注意點(diǎn)

操作人員根據(jù)批包裝記錄領(lǐng)取待包裝藥品后，應(yīng)交由另一人復(fù)核其產(chǎn)品名稱、代碼批號(hào)、規(guī)格、數(shù)量等信息，最后由現(xiàn)場(chǎng)QA檢查合格后，方能使用。

說(shuō)明書(shū)折疊：按照批包裝記錄要求，將說(shuō)明書(shū)折疊，折疊后的說(shuō)明書(shū)應(yīng)潔凈、平整；說(shuō)明書(shū)的物料平衡必須是100%，說(shuō)明書(shū)折疊過(guò)程中產(chǎn)生的不合格品，應(yīng)交給QA統(tǒng)一集中銷毀。

小盒三期、外箱三期打印：按照批包裝記錄要求，將領(lǐng)取的小盒、外箱進(jìn)行三期打印，打印的第一個(gè)小盒、外箱經(jīng)生產(chǎn)主管、現(xiàn)場(chǎng)QA復(fù)核三期無(wú)誤后，方可繼續(xù)打印。

進(jìn)行鋁塑板包裝。裝小盒前：包裝前應(yīng)仔細(xì)核對(duì)小盒、說(shuō)明書(shū)上的文字信息是否與藥品信息一致；核對(duì)包裝規(guī)格與數(shù)量時(shí)，應(yīng)做到隨時(shí)檢查隨時(shí)復(fù)核，手動(dòng)裝盒；進(jìn)行鋁塑板包裝時(shí)，應(yīng)規(guī)范包裝方法——先將周轉(zhuǎn)箱中的鋁塑板整齊地碼放于自己面前，藥板背面朝自己，小盒先封底，折疊整齊，檢查批號(hào)，檢查鋁箔有無(wú)破損，產(chǎn)品名稱是否清晰完整；裝盒前將藥板翻至正面檢查每一板藥板的批號(hào)、有效期是否清晰完整，檢查藥板的外觀，確認(rèn)有無(wú)空泡、裂片、疊片、臟污、黑點(diǎn)、裁剪不均勻等不合格藥板。將不合格的藥板暫存于紅色周裝箱中，在生產(chǎn)結(jié)束后清點(diǎn)計(jì)數(shù)，并交給EHS（環(huán)境管理體系工程師）集中處理。

裝小盒：按照批記錄要求將數(shù)量準(zhǔn)確、質(zhì)量完好的藥板隨說(shuō)明書(shū)一起依次裝入小盒內(nèi)，裝好的小盒按同一個(gè)方向整齊擺放，印有一級(jí)追溯碼的一面朝上。

裹包：將裝好藥板的小盒整齊地碼放在裹包機(jī)軌道上（印有一級(jí)追溯碼的一面朝上），按照要求操作裹包機(jī)，將小盒裹包。

追溯碼掃描（電子監(jiān)管碼）：按照要求操作設(shè)備，進(jìn)行三級(jí)追溯碼掃描登記，掃描完成后下載包裝關(guān)系的生產(chǎn)任務(wù)，核對(duì)確認(rèn)批號(hào)、生產(chǎn)日期、有效期等信息無(wú)誤后，上傳至藥品電子監(jiān)管碼系統(tǒng)平臺(tái)。

封箱、捆扎：按照要求操作設(shè)備，追溯碼掃描登記后，按照批包裝記錄要求的產(chǎn)品包裝數(shù)量進(jìn)行裝箱、封箱、捆扎。應(yīng)注意，若有包裝好的小盒零頭，應(yīng)在外箱上張貼零頭標(biāo)簽，并在標(biāo)簽上標(biāo)注數(shù)量；若有拼箱，一個(gè)外箱只能拼兩個(gè)批號(hào)，且必須是同月份批號(hào)，拼箱信息應(yīng)標(biāo)示于外箱顯眼位置，便于分辨。

入庫(kù)：包裝完成后，操作員應(yīng)將成品數(shù)如實(shí)匯報(bào)給班組長(zhǎng)，將不合格的藥品、小盒計(jì)數(shù)清點(diǎn)并交給EHS集中處理，將數(shù)量如實(shí)填寫(xiě)在批包裝記錄中；填寫(xiě)成品入庫(kù)單和包材退庫(kù)單，完成入庫(kù)與退庫(kù)流程，并及時(shí)完成批記錄。

結(jié)語(yǔ)

在生產(chǎn)過(guò)程中，影響片劑質(zhì)量的因素有很多，本文通過(guò)介紹片劑生產(chǎn)工藝的過(guò)程，對(duì)片劑生產(chǎn)過(guò)程的風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行了識(shí)別，并提供了有效的控制措施，希望能幫助制藥企業(yè)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)防范與質(zhì)量控制，減少質(zhì)量安全隱患，保證藥品質(zhì)量，減少不合格品的產(chǎn)生。