腹腔免疫微環境改變與子宮內膜異位癥相關性研究進展

魏佳慧，吳玉梅

(首都醫科大學附屬北京婦產醫院/北京婦幼保健院婦瘤科，北京 100006)

子宮內膜異位癥是指具有增殖潛能的子宮內膜組織在子宮以外的其他部位定植、分化、浸潤并反復出血，繼而引發疼痛、不孕及結節或包塊等。子宮內膜異位癥最常出現在卵巢、輸卵管、膀胱、乙狀結腸和子宮肌層等部位，且具有侵襲性、黏附性、轉移性等惡變潛能，可增加卵巢癌的發生風險，嚴重影響育齡期女性的身心健康[1-2]。目前全球約10%的育齡期女性受到子宮內膜異位癥的影響，且30%～50%的子宮內膜異位癥女性不孕[3-4]。經血逆流種植學說是子宮內膜異位癥發病機制的主導理論之一，與無子宮內膜異位癥的女性相比，有子宮內膜異位癥的女性在月經期間的回流血液量更大，隨經血逆行的子宮內膜組織作為異物可刺激腹腔免疫細胞，引起免疫應答及炎癥改變，為異位內膜的腹腔種植及浸潤提供必要條件[5]。Suryawanshi等[6]研究發現，子宮內膜異位癥患者腹腔免疫微環境中存在類似于腫瘤樣的炎性改變，這種環境不僅不能有效清除盆腔內膜碎片，還會促使異位內膜組織植入、新生血管生成及增殖，進而促進子宮內膜異位癥的發生發展。另有研究證實，子宮內膜異位癥患者合并自身免疫性疾病的概率顯著高于正常人，且與發病機制、臨床癥狀、疾病進展及轉歸均密切相關[7]?，F就腹腔免疫微環境改變與子宮內膜異位癥相關性的研究進展予以綜述。

1 腹腔免疫微環境概述

子宮內膜異位癥是一種與局部和全身免疫反應相關的慢性炎癥性疾病。子宮內膜異位癥患者的腹腔免疫微環境包括腹腔液、正常腹膜和腹腔內異位內膜病灶。腹腔液具有免疫學活性，子宮內膜異位癥患者腹腔免疫微環境改變包括免疫細胞的腹膜浸潤、多克隆B細胞激活、T細胞和B細胞功能異常、細胞凋亡增加、組織損傷以及多器官受累等，異位子宮內膜與由子宮內膜組織、激素、先天免疫細胞[巨噬細胞、自然殺傷細胞(natural killer cell，NK細胞)]、適應性免疫細胞(T細胞和B細胞)組成的在位子宮內膜微環境顯著不同[8-9]；細胞及體液免疫是子宮內膜異位、定植并發揮作用的重要途徑，其中，免疫細胞和子宮內膜異位病灶分泌產物(如細胞因子、生長因子、類固醇激素)是免疫系統信息傳遞的重要媒介，可決定異位內膜的生物特性，包括植入黏附、增殖侵襲、免疫逃避、血管生成等利于異位內膜生長的條件，為子宮內膜異位癥的發生發展創造局部免疫條件，促進其發生發展[10]。

2 腹腔細胞免疫功能異常與子宮內膜異位癥的相關性

子宮內膜異位癥患者腹腔免疫微環境改變表現為腹腔液含量增加、腹膜巨噬細胞吞噬功能受損、NK細胞毒性降低、T淋巴細胞及B淋巴細胞數量和質量(功能)發生變化以及由巨噬細胞等衍生的大量促炎及趨化性細胞因子水平升高，這種異常的腹腔免疫環境可促使異位內膜產生免疫逃逸，為異位內膜病灶的定植及侵襲浸潤提供免疫條件，進而誘導子宮內膜異位癥發病。

2.1巨噬細胞 作為子宮內膜異位癥患者腹腔液中最大的免疫群體，腹膜巨噬細胞可接收逆行經血組織中的各種免疫信號，如內膜碎片、局部出血、鐵超載、炎癥反應、局部缺氧等，活化的巨噬細胞可吞噬受損組織碎片及細胞，并產生大量細胞因子、前列腺素、補體和蛋白酶等，從而維持慢性炎癥反應的正反饋回路，對異位病變的生長、增殖、血管化、神經支配以及疼痛癥狀的產生至關重要[11-13]。子宮內膜異位癥患者復雜的腹腔免疫微環境離不開各種細胞因子發揮的信息橋梁作用，巨噬細胞產生的白細胞介素(interleukin，IL)-1β可誘導血管內皮生長因子和環加氧酶2的表達，從而增強細胞的侵襲能力，同時促使可溶性細胞間黏附因子-1從子宮內膜細胞脫落，逃避免疫監視；IL-1β也可直接刺激子宮內膜異位癥患者神經生長因子的表達，這可能與病灶周圍局部神經發生以及深度性交不適相關[14-15]。

研究顯示，子宮內膜異位癥患者腹腔異位病灶巨噬細胞的表達顯著上調，但清除和吞噬功能減弱，基質金屬蛋白酶和CD36受體均參與調控巨噬細胞吞噬功能，子宮內膜異位癥患者基質金屬蛋白酶和CD36受體表達下調可能由前列腺素E2水平變化導致[16]?；|金屬蛋白酶屬于細胞外肽酶，參與細胞外基質的降解和重塑。研究發現，子宮內膜異位癥患者腹腔液基質金屬蛋白酶9水平顯著高于健康對照者，且中、重度子宮內膜異位癥患者的基質金屬蛋白酶9水平高于輕度子宮內膜異位癥患者，因此基質金屬蛋白酶9可作為子宮內膜異位癥患者盆腔粘連嚴重程度的替代生物標志物[17]。還有研究發現，巨噬細胞與子宮內膜間質細胞共培養可刺激IL-10和轉化生長因子-β分泌、抑制NK細胞顆粒酶B和穿孔素的表達，減弱細胞毒性，進而觸發異位片段的免疫逃逸，產生局部免疫耐受及免疫炎癥微環境，促進子宮內膜異位癥的發展[18]。

巨噬細胞又可分為經典激活型巨噬細胞(M1型)和替代激活型巨噬細胞(M2型)，其中，以γ干擾素為標志性細胞因子的M1型巨噬細胞以吞噬殺菌、免疫呈遞、產生炎癥因子等促炎作用為主，主要參與輔助性T細胞(helper T cell，Th細胞)1型免疫應答；以IL-4/IL-13為特征的M2型巨噬細胞以介導免疫抑制以及促進神經血管生成、組織重塑為主，主要參與Th2型免疫應答[19]。巨噬細胞具有可塑性，在不同免疫微環境中其活化特性也存在差異，從而促進其表型和功能發生轉換。有研究表明，子宮內膜異位癥患者腹腔微環境改變可促使巨噬細胞發生M2型極化和M1型促炎表型，而其表型異?？蓪е庐愇蛔訉m內膜基因表達異常，且與子宮內膜異位癥的病理生理和患者生殖結局相關[20]。

2.2NK細胞 作為先天免疫的組成部分，NK細胞無需預先致敏即可釋放細胞毒顆粒和細胞因子，提供對抗感染或轉化細胞的一線防御。研究顯示，子宮內膜異位癥患者腹腔液中的NK細胞表型為CD56brightCD16-/low，可產生γ干擾素、IL-10、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α等細胞因子，促進免疫逃逸[21-22]。NK細胞表面活化性受體D和自然細胞毒性觸發受體是NK細胞的兩種活化型受體，分別由NKp46、NKp44和NKp30組成。研究顯示，NKp46和NKp30主要在靜息和活化的NK細胞中表達，晚期子宮內膜異位癥患者NK細胞殺傷活性降低可能由細胞表面NKp46的表達減少所致；子宮內膜異位癥患者腹腔液CD56+NK細胞表面的NKp30和NK細胞表面活化性受體D表達減少、CD16+NK細胞表面的NKp46表達增加，提示子宮內膜異位癥可能由局部免疫改變所致[22-23]。殺傷性免疫球蛋白樣受體(killer immunoglobulin-like receptor，KIR)是NK細胞的抑制型受體，子宮內膜異位癥患者NK細胞上的KIR表達增加可導致NK細胞活性降低，且晚期子宮內膜異位癥患者NK細胞中的KIR水平顯著高于早期患者和健康對照者，同時大量逆行的經血也可誘導KIR激活，進而導致腹腔內NK細胞毒性增強[24]。

NK細胞可刺激子宮內膜間質細胞分泌IL-22和CC趨化因子配體2、誘導巨噬細胞募集，參與子宮內膜異位癥的發生發展[25]。適量TNF-α可刺激T細胞、B細胞活化，促進NK細胞增生和細胞毒性，而過量TNF-α則可抑制機體免疫，導致機體的病理損傷，且過量TNF-α與子宮內膜異位癥的臨床分期及盆腔粘連嚴重程度均密切相關[26]。TNF-α可激活核轉錄因子形成級聯反應，增加內皮細胞通透性，加強異位內膜的黏附和種植，提高子宮內膜的增殖、浸潤和血管生成能力；同時還可激活白細胞、促進其他促炎性細胞因子的產生，如IL-1、IL-6、IL-8等，從而參與子宮內膜異位癥的發生與維持[27]。而IL-6可通過調節蛋白酪氨酸磷酸酶-2的表達影響NK細胞功能，促進異位內膜細胞存活和植入，導致子宮內膜中結合珠蛋白的產生增加，從而在女性疼痛和不孕癥的發生發展中起重要作用[28]。此外，IL-15在子宮內膜異位癥患者中異常過表達，既可直接刺激基質細胞的生長和侵襲、支持炎癥反應，又可通過抑制NK細胞的活性幫助基質細胞逃避免疫防御[29]。

2.3T淋巴細胞及其亞群 T淋巴細胞是細胞免疫的基本單位，根據細胞表面標志物和功能，成熟T細胞可分為不同的子集：①表達CD8的細胞(細胞毒性T細胞)；②表達CD4的細胞(Th細胞)；③不表達CD8或CD4的細胞。CD4+亞群包括Th細胞(Th1、Th2、Th9、Th17和Th22細胞等)和調節性T細胞(regulatory T cell，Treg細胞)。所有T細胞均表達T細胞受體。根據細胞表面糖蛋白(CD8或CD4)的不同，Th細胞可分別識別主要組織相容性復合體Ⅰ或主要組織相容性復合體Ⅱ[10]。Th1細胞可通過激活單核巨噬細胞促進CD8+T細胞分化，參與細胞免疫；Th2細胞可誘導B細胞分化為漿細胞；子宮內膜異位癥患者的Th1細胞向Th2細胞漂移，可導致局部免疫抑制，促進異位內膜的植入[30]。Th17細胞作為新型CD4+T細胞，可通過中性粒細胞的募集、激活和遷移迅速啟動炎癥反應；Treg細胞是炎癥免疫反應的有效抑制因子，可調控抗原特異性、T細胞耐受和免疫微環境穩態。晚期子宮內膜異位癥患者腹腔液中的CD4+CD25+FoxP3+Treg細胞表達水平顯著高于早期子宮內膜異位癥患者或健康對照者，提示Treg細胞改變可促進異位子宮內膜的存活和植入[31]。作為Th1型細胞的標志性細胞因子，γ干擾素可直接促進T細胞、B細胞分化，并誘導B細胞產生抗體，間接刺激TNF-α和IL-2分泌，提高機體免疫水平[32]。IL-4和IL-10家族蛋白是主要的Th2型細胞因子，其中IL-4可促進子宮內膜異位間質細胞的增殖和嗜酸粒細胞趨化因子的產生，從而對Th2型淋巴細胞產生較強的趨化作用[33]。研究顯示，子宮內膜異位癥患者腹腔液中的IL-8表達上調，且與疾病的嚴重程度、活躍病灶的大小及數目有關，IL-8通過作用于凋亡相關因子配體誘導活化的T淋巴細胞凋亡，支持植入物的存活[34]。IL-22可通過誘導IL-8受體表達刺激子宮內膜間質細胞增殖，但這種作用可被信號轉導及轉錄活化因子5、胞外信號調節激酶1/2和蛋白激酶B信號通路抑制劑逆轉[35]。進一步分析發現，胞外信號調節激酶1/2、蛋白激酶B、促分裂原活化的蛋白激酶以及信號轉導及轉錄活化因子均與異位子宮內膜的血管生成、細胞增殖、遷移和炎癥相關[36]。

3 腹腔體液免疫功能異常與子宮內膜異位癥的相關性

B淋巴細胞是體液免疫的基本單位，經抗原刺激可分化為漿細胞并產生抗體，維持機體免疫穩態。子宮內膜異位癥患者存在B細胞多克隆活化以及免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)G、IgA、IgM自身抗體增加等體液免疫增強表現，但也有研究顯示晚期子宮內膜異位癥患者存在B細胞功能障礙[37]。B細胞活性受多種因素調節，巨噬細胞可產生B淋巴細胞刺激因子，誘導B細胞分化為漿細胞，這對正常的B細胞發育是必需的，但子宮內膜異位癥患者異位病變中的B淋巴細胞刺激因子水平顯著高于正常子宮內膜者[38]。此外，活化的B細胞產生Ig也可能受T細胞的調節，尤其是CD4+T細胞[39]。作為B淋巴細胞的一個亞類，B-1細胞也參與機體免疫。子宮內膜異位癥患者腹腔液中的B-1細胞數量顯著高于健康對照者，提示子宮內膜異位癥患者體液免疫反應增強[40]。補體系統是腹腔免疫清除和炎癥反應的重要免疫機制之一，可識別并裂解病原體和其他靶細胞。研究顯示，與健康對照者相比，子宮內膜異位癥患者腹腔液中的補體水平顯著升高，且早期子宮內膜異位癥患者腹腔液中的補體水平高于晚期子宮內膜異位癥患者，提示子宮內膜異位癥患者腹腔體液中的免疫反應穩態失衡可促進異位內膜的黏附、生長以及子宮內膜異位癥的發生發展[41]。

4 調節腹腔免疫微環境對子宮內膜異位癥的影響

子宮內膜異位癥的疾病特點決定了其治療過程的長期性，且由于不同年齡段患者的臨床問題不同，管理需要分層和精準化。子宮內膜異位癥的治療應結合患者的臨床癥狀、年齡、生育需求、病灶范圍等綜合考慮，常規治療方案包括藥物治療和手術治療。目前免疫調節已成為非排卵抑制治療子宮內膜異位癥的一種全新選擇。TNF-α抑制劑[包括TNF-α單克隆抗體(如英夫利昔單抗)和可溶性TNF-α受體(如依那西普、重組人TNF結合蛋白Ⅰ)]已被用于子宮內膜異位癥的治療。研究顯示，在小鼠腹腔內注射IL-12可顯著縮小異位子宮內膜病灶的表面積；免疫調節治療可有效緩解子宮內膜異位癥患者的癥狀，但療效和安全性還有待更多臨床研究證實[42-43]。

5 小 結

子宮內膜異位癥的病因目前尚未完全闡明，免疫因素在其發病中發揮重要作用。免疫細胞及促炎性細胞因子可通過協調免疫系統與內分泌系統誘導異位內膜的增殖和血管生成，形成腹腔液局部特定免疫微環境，使其逃避免疫細胞識別和監視、促進其著床和生長，從而參與子宮內膜異位癥的病理生理過程。子宮內膜異位癥患者的固有免疫系統和適應性免疫系統均發生紊亂，但目前尚不清楚局部免疫系統紊亂是子宮內膜異位癥的病因，還是其病理生理標志。除傳統的手術以及內分泌治療外，免疫治療也成為目前子宮內膜異位癥治療的熱點，但其有效性和安全性還有待進一步研究驗證。