選擇性β1受體阻滯劑對冠心病介入治療后患者心率及運動能力的影響

趙然然，李云霄，譚春婷，林芳，聶姍，王浩彥

(首都醫科大學附屬北京友誼醫院呼吸內科，北京 100050)

冠心病是一種常見的慢性心血管疾病，發病率和死亡率較高，已成為世界范圍內第一位致死性疾病[1]。β受體阻滯劑被廣泛應用于冠心病的治療[2]，可以降低患者心血管事件的發生率及猝死風險，提高患者生活質量，改善預后[3-4]。除藥物治療外，目前運動康復在冠心病的治療中發揮越來越重要的作用[5-7]，對于經皮冠狀動脈介入術(percutaneous coronary intervention,PCI)治療的冠心病患者[8]，同樣具有顯著療效。心肺運動功能測試(cardiopulmonary exercise test,CPET)是一種無創的檢測手段[9]，通過監測運動過程中的心、肺及代謝變量，評估被檢測者的有氧運動能力，已廣泛用于冠心病患者運動風險的評估及運動康復處方的制訂[10-11]。臨床實踐中在對冠心病PCI術后患者進行運動風險評估時發現，不同個體在運動過程中常表現出明顯的運動耐受力及運動高峰心率的差異，部分受試者可發生心電圖的動態改變。由于β受體阻滯劑具有負性心率作用，推測冠心病患者的運動能力下降與應用β受體阻滯劑藥物治療相關，但這一藥物的應用可能有助于減少運動過程中心電圖的動態改變。目前關于β受體阻滯劑對冠心病PCI術后患者運動過程的影響及獲益的臨床研究較少。故本研究通過CPET來評估β1受體阻滯劑對冠心病PCI術后患者心率及運動能力的影響，同時觀察受試者在整個運動試驗過程中心電圖的動態變化，進一步強化臨床醫師對β受體阻滯劑在冠心病PCI患者治療作用中的認識。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2017年8月至2019年8月在首都醫科大學附屬北京友誼醫院門診就診行心肺運動試驗評估的冠心病PCI術后患者61例。根據患者是否應用選擇性β1受體阻滯劑分為用藥組(39例)和對照組(22例)。納入標準：①成功接受PCI治療；②美國紐約心臟病協會(New York Heart Association,NYHA)分級Ⅰ～Ⅱ級；③能夠配合完成靜息肺功能及心肺運動試驗；④具備完整的臨床病例資料、實驗室檢查結果及心臟超聲檢查資料。排除標準：①急性心肌梗死1個月以內者；②惡性心律失常者；③嚴重高血壓未規律控制者；④存在慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘、支氣管擴張、肺間質纖維化等慢性呼吸系統疾病者；⑤下肢功能障礙不能配合運動者；⑥精神異常不能配合者。本研究經首都醫科大學附屬北京友誼醫院倫理委員會批準(倫理批準號：2017-P2-013-01)，患者均簽署了知情同意書。

1.2觀察指標及方法 收集所有患者的性別、年齡、體質指數、吸煙史、PCI病程、NYHA分級、慢性合并癥病史及用藥史。患者于入組前1個月內完成血液生化檢測及心臟超聲檢查。

1.2.1靜息肺功能檢測 采用德國耶格公司的MS-Diffusion Master Screen Body肺功能儀進行肺通氣功能及肺彌散功能檢測[12-13]。靜息肺功能在心肺運動功能測試前2周內完成。所有受試者平靜休息15 min后，由經驗豐富的肺功能師按照美國胸科協會/歐洲呼吸協會指南[14-15]進行操作。檢測指標包括肺活量(vital capacity，VC)、第一秒用力呼氣量(forced expiratory volume in first second，FEV1)、肺一氧化碳彌散量(diffusion capacity for carbon monoxide of lung，DLCO)、單位肺泡一氧化碳彌散量(diffusion capacity for carbon monoxide per liter of alveolar volume，DLCO/VA)。所有參數均以實測值占預計值百分比(%pred)表示。

1.2.2CPET 使用Master Screen CPX心肺運動測試儀(德國JAEGER公司)進行負荷遞增的癥狀自限性運動測試。所有受試者在檢測前2 h內避免喝濃茶或含咖啡因的飲料，穿著輕便服裝。每次測試前均進行設備校準。患者取騎坐位，通過口嘴連接呼吸管，并檢測管路有無漏氣，連接12導聯心電圖及指脈氧監測儀。運動試驗過程中受試者逐漸增加運動負荷，直到達到運動極限。在測試前和整個測試過程中，受試者被鼓勵發揮最大的努力，以達到生理極限。功率遞增方案如下：靜息休息3 min后,0 W/min開始熱身1 min，之后以10～20 W/min逐漸增加負荷功率，速度相對固定于55～65 r/min，直到患者感到不適(如胸悶胸痛、呼吸困難)、疲勞(下肢疲勞)或達到終止標準，記錄患者的峰值運動功率(peak work rate，peakW)[16]。終止標準：①脈搏血氧飽和度下降(≤88%)；②室性心動過速；③心電圖ST段水平或下斜行位移≥2 mm；④血壓≥240/130 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；⑤運動時收縮壓從最高值下降≥20 mmHg。運動終止后，受試者繼續保持直立坐于功率自行車上至運動終止后5 min，繼續收集心電圖和心率數據。整個試驗過程均在專業人員指導下完成。采用連續呼吸法收集氣體交換指標，包括峰值攝氧量(peak oxygen consumption，peakVO2)、峰值呼出氣分鐘通氣量(peak minute ventilation，peakVE)和峰值二氧化碳排出量(peak carbon dioxide discharge，peakVCO2)。同時，通過12導聯心電圖記錄心率和心律變化，并記錄靜息心率(rest heart rate，restHR)及峰值心率(peak heart rate，peakHR)，通過指脈氧飽和度監測儀監測脈搏血氧飽和度。為了進一步評估心肺功能，計算心率恢復(heart rate recovery，HRR)和氧閾值(anaerobic threshold，AT)。AT根據美國胸科協會/美國胸科醫師學會指南[16]使用V-slope法確定。HRR定義為運動高峰時心率與運動終止后1 min時心率的差值。

1.2.3血生化指標及心臟超聲 通過電子病例系統收集所有患者的總膽固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)、三酰甘油(triglyceride，TG)、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)及空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)。根據心臟超聲檢查，收集左心室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)評估患者心臟泵血功能。

2 結 果

2.1兩組基線特征及靜息肺功能結果比較 兩組患者性別構成比例、年齡、體質指數、吸煙史、PCI病程、NYHA分級、LVEF、慢性合并癥比例、HbA1c、FBG、血脂指標及合并用藥情況比較差異均無統計學意義(均P>0.05)，兩組FEV1%pred、VC%pred、DLCO%pred及DLCO/VA%pred比較差異均無統計學意義(均P>0.05)。見表1。

表1 兩組冠心病PCI術后患者基線特征及靜息肺功能結果比較

續表1

2.2兩組CPET參數比較 用藥組peakW%pred、peakVO2%pred、AT%pred、peakHR、peakHR%pred、心電圖動態異常比例均低于對照組(P<0.05或P<0.01)，兩組其他CPET參數比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組冠心病PCI術后患者CPET結果比較

2.3相關性分析 Pearson相關分析結果顯示，用藥組peakHR%pred與peakW%pred、peakVO2%pred均呈正相關(r=0.304，P=0.010；r=0.563，P<0.001)。見圖1、圖2。

注：PCI為經皮冠狀動脈介入術，peakHR%pred為峰值心率占預計值百分比，peakW%pred為峰值運動功率占預計值百分比

注：PCI為經皮冠狀動脈介入術，peakHR%pred為峰值心率占預計值百分比，peakVO2%pred為峰值攝氧量占預計值百分比

3 討 論

選擇性β1受體阻滯劑是治療心血管疾病的常用藥物之一，可以有效地降低心肌耗氧量并緩解心律失常，在高血壓、心力衰竭、心律失常和缺血性心臟病等疾病治療中發揮重要作用。尤其對于老年心血管疾病患者，β受體阻滯劑應用比例較高，通過減慢心率，延長心臟舒張期，從而改善心肌血液灌注。但β受體阻滯劑對心排血量及骨骼肌血供的抑制作用，反而導致患者的運動耐力下降[5]。

在運動評估過程中，應用β1受體阻滯劑治療的患者常不能達到其次級量心率，這可能成為限制患者運動能力的影響因素。本課題組早期的研究中通過觀察24例男性心血管疾病患者(包括冠心病、高血壓及心律失常)的CPET結果發現，應用選擇性β1受體阻滯劑治療的患者峰值心率降低了25%，同時peakVO2下降達28%，兩者均明顯低于健康受試者[17]。Sova等[18]研究發現，術前合并心血管疾病的肺癌患者應用β受體阻滯劑治療后peakVO2明顯低于未用藥患者，且運動高峰時峰值心率低于未用藥患者(P<0.05)。但降低藥物劑量或直接停止治療能否改善患者的運動能力，尚需進一步驗證。另有研究顯示，急性心肌梗死患者應用β1受體阻滯劑治療后peakVO2顯著降低[19]，本研究結果與上述研究基本一致，故對這一人群進行運動處方時，要充分考慮藥物對運動能力的影響。張忠武[20]通過觀察β受體阻滯劑治療對老年心血管疾病患者心肺運動功能的影響發現，藥物組AT、公斤攝氧量、心率均低于非藥物組，且應用β受體阻滯劑是運動能力受損的危險因素之一。目前關于β受體阻滯劑對心血管疾病患者運動功能的影響尚存在一定爭議。李壽霖等[21]觀察研究發現，與未應用β1受體阻滯劑治療的高血壓患者相比，應用β1受體阻滯劑治療的患者心肌耗氧量降低，但兩組運動耐力比較差異無統計學意義。本研究結果顯示，用藥組運動能力明顯低于對照組，表現為peakVO2和peakW%pred下降，但用藥組在運動高峰時的心率明顯低于對照組。進一步的相關性分析顯示，患者運動功能下降與其運動高峰時最大心率下降具有顯著相關性。分析原因為運動早期VO2的增加是通過心臟每搏輸出量的增加而實現的，在運動后期則主要依靠心率的增加使VO2達到最大。但選擇性β1受體阻滯劑抑制了運動過程中的交感神經活性，限制了運動高峰時心率的上升，導致受試者運動能力進一步受限。心臟康復治療可以有效改善這類患者的運動能力，桂沛君等[8]對16例急性冠狀動脈綜合征患者進行了為期3個月的心臟康復治療后發現，患者的峰值公斤耗氧量、峰值負荷占預計值的百分比、峰值代謝當量、AT以及6 min步行距離均較干預前顯著提高。

β1受體阻滯劑可降低血壓，減慢心率，減少心肌耗氧量，降低交感神經張力，改善交感神經和迷走神經之間的失平衡，致心室顫動閾值降低[3]。選擇性β1受體阻滯劑在降低交感神經活性的同時，可以增加迷走神經張力，改善心率變異性，有利于減少心源性猝死及心血管不良事件的發生[22-23]。本研究結果顯示，用藥組心電圖異常(心電圖ST段壓低、室性心律失常等)的發生率明顯低于對照組。以上結果提示，雖然β1受體阻滯劑的應用限制了冠心病PCI患者的最大運動能力，但可有效降低運動過程中心血管不良事件的發生風險，使患者獲益。AT是制訂運動處方的依據[24]，它是指到達無氧代謝時的VO2水平，受組織灌注及線粒體氧代謝能力影響。選擇性β1受體阻滯劑對β1受體選擇性較高，β2受體影響較小；然而其選擇性呈劑量依賴性，較大劑量應用時仍可阻斷外周血管平滑肌的β2受體，特別是存在外周血管疾病的患者，血管收縮導致外周動脈血流量明顯下降。而β受體阻滯劑的致血管痙攣作用也可導致周圍血流及灌注降低。同時β受體阻滯劑通過阻斷兒茶酚胺，作用于環腺苷酸信號途徑，影響呼吸鏈功能，降低氧化磷酸化效率和線粒體功能。以上因素均可導致無氧閾提前，降低患者的有氧運動能力。本研究中，用藥組患者的AT低于對照組，提示用藥組患者的有氧運動能力下降更為顯著。在設計運動處方時，應充分考慮到藥物的影響，制訂個體化的康復方案。

本研究中，兩組肺通氣功能指標VC%pred、FEV1%pred及peakVE比較差異無統計學意義(P>0.05)。分析原因為患者使用的均為選擇性β1受體阻滯劑，對分布于支氣管上皮的β2受體無明顯阻斷作用，不會引起支氣管收縮，進而增加氣道阻力。相關研究發現，選擇性β1受體阻滯劑的應用并不會降低慢性阻塞性肺疾病患者的肺功能，也不會影響其氣道阻力[25-26]。本研究尚存在不足之處，樣本量相對較少，入組患者以男性為主。由于樣本量的限制，不同選擇性β1受體阻滯劑間無法進行進一步分層比較，且其他合并治療藥物對于該類患者運動功能的影響有待于大規模研究證實。

綜上所述，應用選擇性β1受體阻滯劑治療的冠心病PCI患者在運動過程中peakHR下降，導致患者最大運動能力及有氧運動能力下降，但其發生心電圖動態比例明顯降低，說明選擇性β1受體阻滯劑可以有效降低運動誘發的心血管事件的潛在風險，對這一人群具有保護作用。在臨床工作中，應對符合用藥指征的患者及時進行治療，并監測患者的依從性，避免不良事件的發生。