腦卒中后抑郁患者血清瘦素、炎癥因子和腦源性神經營養因子的變化及意義

李月娥，王欣，靳新榮，張莉，楊超，王玲麗，迪麗努爾·艾爾肯

(烏魯木齊市第四人民醫院精神科，烏魯木齊 830002)

腦卒中是多種腦血管疾病的嚴重表現形式，已成為我國首位致死病因[1]。抑郁癥是腦卒中后最常見的情感障礙[2]，約33%的腦卒中患者患有抑郁癥[3]。因此，鑒別和診斷腦卒中后抑郁至關重要。有研究證實，首次腦梗死3個月后約41.1%的患者會發生腦卒中后抑郁[4]。腦卒中后抑郁不僅與不良預后有關[5]，還可能造成死亡率增加[6]。有學者認為，慢性炎癥是抑郁癥發生的可能機制[7-8]。血清中一些炎癥因子水平升高與抑郁癥癥狀有關[9-10]，但也有研究未發現這種相關性[11]，有研究僅在男性中發現了這種相關性[12]。另有學者在重度抑郁癥患者中檢測到較高水平的血清細胞間黏附分子1和C反應蛋白[13]。腦卒中引發情緒相關腦區的促炎性細胞因子增加導致炎癥，故炎癥被認為是腦卒中后抑郁的一個關鍵因素[14]。此外，腦源性神經營養因子[14]和瘦素[15]也被證實與抑郁癥存在相關性。近年來，學者們一直將瘦素作為心肌梗死和腦卒中的危險因素來進行研究。有研究者發現，與健康人群相比，抑郁癥患者的瘦素水平更高[16]。然而，瘦素在抑郁癥患者中的作用尚不明確。本研究旨在分析腦卒中后抑郁患者血清瘦素、炎癥因子和腦源性神經營養因子的變化及意義。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年1月至2020年6月在烏魯木齊市第四人民醫院就診的發病24 h以內的134例腦卒中患者作為研究對象，患者均符合《中國腦血管疾病分類2015》[17]中的腦卒中診斷標準，接受缺血性腦血管病常規治療。排除標準：①既往曾診斷及接受治療的抑郁癥患者；②腎或代謝性疾病、甲狀腺疾病、心功能不全、嚴重活動性肝病、全身免疫性疾病者；③語言障礙，不能配合完成量表評估者。

患者出院后7 d和出院后1個月時，由兩位接受過培訓的精神科醫師對患者進行評估，老年抑郁量表一致性的Kappa值為0.92。根據《CCMD-3中國精神障礙分類與診斷標準》[18]中有關抑郁障礙的診斷標準，將老年抑郁量表評分≥10分定義為有抑郁癥狀?；颊呔唇邮芸挂钟羲幬镏委?。本研究經烏魯木齊第四人民醫院倫理委員會批準，患者及其家屬簽署了知情同意書。

1.2研究方法

1.2.1臨床資料收集 記錄所有患者入院時腦卒中誘因、婚姻狀況、文化程度及同居者信息。入院進行血液凝血四項、心電圖、胸部X線片檢查和頸動脈超聲檢查。腦卒中分型按照腦梗死的病因分型標準進行分類[19]。

1.2.2血清分子標志物檢測 所有患者在出院后7 d及出院后1個月抽取清晨空腹靜脈血5 ml，于2 h內離心，以離心半徑10 cm、2 000 r/min離心10 min，取上清液，保存于-80 ℃冰箱待測。采用酶聯免疫吸附法測定血清瘦素、炎癥因子(白細胞介素-1β、白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α、細胞間黏附分子-1和高敏C反應蛋白)和腦源性神經營養因子，所有試劑盒均購自瑞典Can Ag AB公司。

2 結 果

在134例腦卒中患者中，出現抑郁癥狀患者48例，患病率為35.8%(48/134)。其中，出院后7 d出現抑郁癥狀患者25例，患病率為18.7%(25/134)。出院后1個月對109例腦卒中患者進行隨訪，104例患者完成隨訪，完成隨訪患者中出現抑郁癥狀患者23例，患病率為22.1%(23/104)。

2.1兩組的基線資料比較 腦卒中后抑郁組女性比例、年齡、寡居/鰥居和與子女同住患者比例高于單純腦卒中組(P<0.05或P<0.01)；兩組的腦左側損傷、腦卒中誘因和腦損傷部位比例比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組腦卒中患者的基線資料比較

2.2兩組患者出院后7 d的血清分子標志物水平比較 腦卒中后抑郁組的血清瘦素水平明顯高于單純腦卒中組(P<0.01)，兩組的白細胞介素-1β、白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α、細胞間黏附分子-1、高敏C反應蛋白、腦源性神經營養因子水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組腦卒中患者出院后7 d的血清分子標志物水平比較 [M(P25，P75)]

2.3兩組患者出院后1個月的血清分子標志物水平比較 腦卒中后抑郁組的血清瘦素水平明顯高于單純腦卒中組(P<0.01)，兩組的白細胞介素-1β、白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α、細胞間黏附分子-1、高敏C反應蛋白、腦源性神經營養因子水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組腦卒中患者出院后1個月的血清分子標志物水平比較 [M(P25，P75)]

3 討 論

腦卒中后抑郁是腦卒中最常見的情感障礙并發癥之一，嚴重影響腦卒中患者的預后和死亡發生率。其主要表現為情緒悲觀、睡眠障礙、社會功能下降、認知功能障礙及周期性軀體不適等。盡管學者們對腦卒中后抑郁進行了深入研究，但其發生機制仍不清楚。目前，國內研究主要集中在血清瘦素變化、炎癥介質釋放、神經遞質變化及腦卒中后相關影響分子變化等方面[20-21]。

本研究中，18.7%的腦卒中患者在出院后7 d出現抑郁癥狀；出院后1個月的抑郁癥患病率高達22.1%。與既往研究結果基本一致[22]。與男性患者相比，腦卒中后抑郁在女性中發病率更高[6]，且腦卒中在工作和家庭方面對女性的壓力更為明顯。本研究未發現腦卒中誘因與腦損傷部位與腦卒中后抑郁之間的相關性。有研究發現，社會心理因素也是導致腦卒中患者出現抑郁的原因[23]。本研究結果顯示，與子女同住的患者腦卒中后抑郁的比例更高。腦卒中后患者的勞動能力喪失，自理能力下降，認知及社交能力受損，因此必須和子女一起居住?；颊呔幼〉氐倪w移，特別是被迫遷移，使患者產生負性情緒[19]，這可能與抑郁癥存在相關性。

有研究顯示，炎癥因子和腦源性神經營養因子與腦卒中后抑郁存在相關性[24]。然而，本研究未發現炎癥因子和腦源性神經營養因子與腦卒中后抑郁的相關性。此結論與既往研究[25]得出的結論不一致，但與陳曉瑩等[26]的研究結論一致。由于本研究存在樣本量較小、隨訪期短等局限，需進一步開展大型多中心隨機對照研究。

目前，關于瘦素對抑郁癥的作用仍存在爭議。有研究發現，抑郁癥患者的瘦素水平較高[27]；也有研究顯示，抑郁癥患者和自殺未遂患者的瘦素水平較低[28]。本研究結果顯示，出院后7 d和出院后1個月，腦卒中后抑郁組的血清瘦素水平明顯高于單純腦卒中組(P<0.01)，而兩組的炎癥因子和腦源性神經營養因子水平比較差異無統計學意義(P>0.05)，說明血清瘦素是與腦卒中后抑郁存在關聯的唯一分子標志物，未發現炎癥因子和腦源性神經營養因子與腦卒中后抑郁之間的聯系。腦卒中后機體處于應激狀態，下丘腦-垂體-腎上腺軸功能亢進，糖皮質激素分泌增加，從而促進脂肪組織中瘦素的合成及釋放，導致腦卒中后血清瘦素水平升高，并通過血腦屏障與下丘腦等處的瘦素受體結合，然后通過Janus激酶-信號轉導及轉錄活化因子等途徑的信號轉導，發揮瘦素的調節行為和能量平衡作用。此外，瘦素還具有保護神經、減少氧化應激等作用。眾所周知，腦卒中后抑郁的發生和發展與5-羥色胺水平下降相關。5-羥色胺系統是控制食欲及情緒的主要通路，也是目前抗抑郁治療的主要通路。而瘦素和5-羥色胺在分布及功能上有密切關系，提示瘦素與腦卒中后抑郁密切相關。

瘦素是發生腦卒中后抑郁的一個重要血清生物標志物。有研究顯示，有抑郁癥或情緒障礙病史的女性血清瘦素水平更高，但與女性的體質指數、年齡、吸煙、飲酒、運動無關；在5年的隨訪期內患抑郁癥的女性中，瘦素水平升高預測女性患抑郁癥的風險更高[6]。瘦素在能量平衡和炎癥反應中起重要作用[29]。其通過調節下丘腦的食欲促進因子和食欲抑制因子來減少食物攝入。瘦素對于抑郁癥的作用機制尚不明確，但瘦素參與下丘腦-垂體-腎上腺軸活動及糖皮質激素的關系已被證實。在抑郁癥患者中，下丘腦-垂體-腎上腺軸系統功能亢進，糖皮質激素分泌增加，導致腦卒中后抑郁患者血清瘦素水平升高[30]。在抗抑郁治療期間，下丘腦-垂體-腎上腺軸系統的變化與瘦素水平具有相關性[31]。神經營養因子在下丘腦中有重要的食物抑制作用，在維持調節與焦慮相關的行為，以及通過瘦素、胰島素、葡萄糖來調節食物攝入的過程中有重要功能。本研究表明瘦素可能是標記腦卒中后抑郁的獨立因素。腦卒中后抑郁會導致患者預后不良和死亡率增加，因此瘦素可能成為未來腦卒中后抑郁患者治療的靶點。

綜上所述，腦卒中患者出院后7 d與出院后 1個月的血清瘦素水平與腦卒中后抑郁存在明顯相關性。這可能有助于發現新的治療方案，但仍需進一步研究證實。然而，本研究也存在一定的局限性：①排除了嚴重言語障礙、意識水平損傷和嚴重腦卒中患者，這可能導致腦卒中后抑郁患病率降低。②隨訪期短，無法長期隨訪住院治療對腦卒中后抑郁的影響。