動態監測降鈣素原對膿毒癥急性腎損傷近期恢復預測價值

沈侃，許東偉，李俊，程智慧，瞿煒，鄧星奇

(上海市浦東新區周浦醫院重癥醫學科，上海 201318)

膿毒癥是感染引發的炎癥反應失調所致的危及生命的器官功能障礙[1]。急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)是膿毒癥常見的并發癥，發病率高達60%[2]。有研究顯示，AKI的延遲恢復與持續腎替代治療需求增加、死亡率增高以及殘余腎功能較差密切相關[3]。2017年急性透析質量倡議將48 h內腎功能未恢復的AKI定義為持續性AKI[4]。研究顯示，持續性AKI與膿毒癥及危重患者預后密切相關[5-8]。但是目前持續性AKI的診斷依賴于肌酐動態變化，診斷具有滯后性，不利于早期腎臟替代治療的及時介入以及更加個體化的液體管理。近年開展的多項針對持續性AKI早期診斷的臨床研究均未取得良好的效果[7,9-10]。降鈣素原(procalcitonin，PCT)是降鈣素的前體，由甲狀旁腺分泌，含有116個亞基，分子量為13 600[11]。正常人群僅能檢測到少量的PCT。細菌感染后，PCT可在3～6 h內迅速升高，24 h達到高峰[11]。PCT檢測便捷、易于獲取，已廣泛用于臨床，PCT的動態變化廣泛用于評估膿毒癥預后以及指導抗感染治療。近年研究顯示，PCT對危重患者及膿毒癥患者AKI早期診斷有一定的價值[12-13]。但目前還沒有PCT對膿毒癥持續性AKI早期診斷價值的相關研究。基于此，本研究旨在探討PCT及其動態變化對膿毒癥持續性AKI的早期診斷價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2020年3月至2021年4月上海市浦東新區周浦醫院重癥醫學科收治的74例膿毒癥AKI患者的臨床資料進行回顧性隊列研究，其中男44例、女30例，年齡21～97歲，平均(67.8±19.0)歲。根據AKI后48 h內血清肌酐(serum creatinine，SCr)水平是否恢復正常分為持續性AKI組(44例)和短暫性AKI組(30例)。納入標準：①符合膿毒癥3.0[1]診斷標準。②符合改善全球腎臟病預后組織(Kidney Disease:Improving Global Outcomes，KDIGO)的AKI診斷標準[14]，即48 h內SCr升高≥26.5 μmol/L或SCr升高≥1.5倍基線或尿量≤0.5 ml/(kg·h)，且持續6 h。基線SCr為前三個月SCr的最低值。若無法獲取SCr值，可采用腎臟病膳食改良公式[15]通過腎小球濾過率的正常值[75 ml/(min·1.73 m3)]計算SCr值。排除標準：①年齡≤18歲；②診斷AKI后48 h內死亡者；③慢性腎功能不全者；④48 h內接受腎臟替代治療者；⑤PCT監測連續2次大于最高值，導致無法判斷PCT動態變化者。

1.2方法

1.2.1資料收集 收集患者性別、年齡、體重、合并癥、感染部位、臨床評分、KDIGO分級以及AKI確診時、確診1 d、確診2 d的血常規、PCT、C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)檢測結果。根據AKI確診后24 h內各指標檢測結果的最差值進行序貫器官衰竭評估(sequential organ faliure assessment，SOFA)評分和急性生理學和慢性健康狀況評價Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHEⅡ)評分。各檢測指標差值[ΔPCT、Δ白細胞(white blood cell，WBC)計數、ΔCRP、ΔSCr]定義為AKI確診1 d、確診2 d的檢測結果與AKI確診當日的差值，比較兩組各時點同一指標及各指標動態變化(與確診當日比較)。

1.2.2檢測方法 采用多角度偏振光分類法、使用血細胞分析儀(雅培廣州生物分析技術有限公司生產，型號：CELL-DYN RUBY)及配套原裝試劑盒檢測血常規。采用免疫濁度分析儀(芬蘭Orion Diagnostica公司生產，型號：QuickRead go)及原裝試劑盒測定CRP，檢測范圍8～350 mg/L；采用干式免疫熒光定量法、使用熒光定量分析儀(南京基蛋生物科技有限公司生產，型號：Getein1100)及配套原裝試劑盒(南京基蛋生物科技有限公司生產)檢測PCT，檢測范圍0.1～100 μg/L。使用全自動生化免疫分析儀(美國強生公司生產，型號：VITROS 5600)及配套原裝試劑盒檢測SCr，檢測范圍4～9 904 μmol/L。

2 結 果

2.1兩組一般資料比較 兩組性別、年齡、體重、合并癥、感染部位比較差異均無統計學意義(P>0.05)。持續性AKI組SOFA評分、APACHEⅡ評分以及KDIGO 3級患者占比均高于短暫性AKI組(均P<0.01)。見表1。

表1 兩組膿毒癥AKI患者一般資料比較

續表1

2.2兩組檢驗指標及其動態變化比較 AKI確診當日，兩組SCr、WBC計數、PCT、CRP比較差異均無統計學意義(P>0.05)。AKI確診1 d，持續性AKI組SCr、PCT水平高于短暫性AKI組(P<0.05或P<0.01)，但兩組WBC計數、CRP比較差異無統計學意義(P>0.05)。AKI確診2 d，持續性AKI組SCr、WBC計數、PCT、CRP均高于短暫性AKI組(P<0.05或P<0.01)。且持續性AKI組ΔSCr-24 h、ΔSCr-48 h、ΔWBC-48 h、ΔPCT-24 h、ΔPCT-48 h、ΔCRP-48 h均高于短暫性AKI組(P<0.05或P<0.01)，但兩組ΔWBC-24 h、ΔCRP-24 h比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組膿毒癥AKI患者不同時間點指標及指標動態變化比較 [M(P25,P75)]

PCT動態變化顯示，確診后持續性AKI組PCT水平呈進行性升高趨勢，而短暫性AKI組PCT水平呈進行性降低趨勢，見圖1。

注：AKI為急性腎衰竭，PCT為降鈣素原；a與確診當日比較，P<0.001，與確診1 d比較，bP<0.001，cP<0.05

2.3膿毒癥AKI患者PCT動態變化與SCr動態變化的相關性 Spearman相關分析結果顯示，ΔScr-24 h與ΔPCT-24 h呈正相關(r=0.560，P<0.001)，見圖2。ΔScr-48 h與ΔPCT-48 h呈正相關(r=0.773，P<0.001)，見圖3。

注：AKI為急性腎衰竭，Scr為血清肌酐，PCT為降鈣素原

注：AKI為急性腎衰竭，Scr為血清肌酐，PCT為降鈣素原

2.4膿毒癥持續性AKI獨立預測因子的多因素Logistic回歸分析 將持續性AKI組與短暫性AKI組差異有統計學意義的指標(SOFA評分、APACHEⅡ評分、確診1 d的PCT、ΔPCT-24 h及KDIGO 3級)納入Logistic回歸模型進行分析，結果顯示，SOFA評分、確診1 d的PCT、ΔPCT-24 h是膿毒癥持續性AKI的獨立預測因子(P<0.05或P<0.01)。見表3。

表3 膿毒癥持續性AKI的多因素Logistic回歸分析

2.5SOFA評分、APACHEⅡ評分、確診1 d的PCT與ΔPCT-24 h對膿毒癥持續性AKI的預測價值 ΔPCT-24 h的ROC曲線下面積高于SOFA評分、APACHEⅡ評分、確診1 d的PCT，ΔPCT-24 h的最佳截斷值為0.110 μg/L，靈敏度、特異度分別為77.27%、86.67%。見表4、圖4。

表4 SOFA評分、APACHEⅡ評分、確診1 d的PCT、ΔPCT-24 h對膿毒癥持續性AKI的診斷效能

注：SOFA為序貫器官衰竭評估，APACHE為急性生理學和慢性健康狀況評價，PCT為降鈣素原，AKI為急性腎衰竭，ROC為受試者工作特征曲線

3 討 論

AKI是膿毒癥的常見并發癥，短期內腎功能無法恢復的AKI患者往往需要嚴格的液體管理[16-18]，并盡早開展腎臟替代治療[19]。因此，早期識別持續性AKI、開展個性化治療、實施精準的液體管理，對改善AKI患者預后有重要意義。

AKI發生后PCT的持續升高與持續性AKI的發生密切相關。本研究中多因素Logistic回歸結果顯示，ΔPCT-24 h是膿毒癥持續性AKI發生的獨立危險因素(P<0.01)。繪制ROC曲線，結果顯示ΔPCT-24 h的ROC曲線下面積為0.849，最佳截斷值0.110 μg/L，表明ΔPCT-24 h對膿毒癥持續性AKI的早期診斷有良好的預測價值。

膿毒癥AKI的病理生理過程復雜，過度炎癥反應及炎癥趨化因子激活不僅參與膿毒癥AKI的發病過程[20]，也是導致持續性AKI發生的重要因素[10]。PCT作為膿毒癥的重要標志物，其表達主要受到細菌內毒素、炎癥因子(腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6等)的調控[11,21]。同時，PCT還具有獨特的促炎與細胞毒性機制，Araujo等[22]的研究顯示，循環PCT可通過上調促炎通路的表達，促進腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6的表達，也可以直接作用于腎臟系膜細胞，誘導腎臟系膜凋亡，參與AKI的發病。Uhel等[5]的研究發現，持續性AKI患者的炎癥因子水平在AKI發生后4 d內呈升高趨勢，而短暫性AKI患者的炎癥因子水平變化則相反。上述研究表明，PCT可能通過促進炎癥反應失調以及直接對腎臟系膜細胞產生毒性作用而參與持續性AKI的發病。

PCT主要在腎臟代謝，分子量為13 600。由于慢性腎功能不全患者腎臟對PCT的清除能力下降，其PCT水平高于正常人[23]。以往研究顯示，AKI患者PCT水平與SCr呈正相關[24]，與腎小球濾過率呈負相關[25]。本研究結果顯示，ΔSCr-24 h與ΔPCT-24 h呈正相關(P<0.01)，ΔSCr-48 h與ΔPCT-48 h也呈正相關(P<0.01)，且兩項指標差值的相關性隨時間延長而進行性增強，表明PCT的清除受到腎功能的影響。因此，持續性AKI患者PCT進行性升高可能是PCT清除減少的表現。本研究納入樣本時已剔除慢性腎功能不全以及48 h內進行腎臟替代治療的患者，因此可以較真實地反映持續性AKI對PCT代謝的影響。但本研究仍存在一定的不足，首先，本研究為納入膿毒癥患者的單中心研究，結果難免存在一定的偏倚；其次，研究觀察時間有限，僅納入AKI發生24 h、48 h的實驗室指標，可能并不能完全反映AKI后患者的真實病情變化。

綜上所述，膿毒癥AKI患者的PCT進行性升高與持續性AKI發病密切相關，且ΔPCT-24 h可作為膿毒癥持續性AKI早期診斷的獨立預測因子。