基于BK 算法的溫成平治療類風濕性關節炎基本方研究

鄭明智 王蘊韜 石 霖 酈 琳 王 俏 何志興 黃 琳

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種慢性、侵襲性的自身免疫性疾病，以關節滑膜炎和關節外病變為主要臨床表現。RA 可發生于任何年齡，在中年女性中發病率較高，具有漸進和反復發作的特點[1]。RA 的全球發病率約為0.5%～1%，在中國的發病率較低（約為0.3%）[2]。RA 發病機制尚未明確，目前的治療目的以達到疾病緩解或降低疾病活動度，控制病情發展為主。溫成平教授在臨床診療過程中提出，RA 治療應采用辨病論治與辨證論治相結合的方法。其中針對疾病特征使用的部分藥物是相對穩定的、配伍使用的藥物群，即針對疾病特點而形成的“基本方”。在此基礎上，針對不同體質及臨床表現的患者，可進行辨證加減，形成最終個體化的治療處方。BK 算法是由Bron 與Kerbosch[3]提出的使用遞歸方法求解極大團問題的算法。本研究收集整理了溫成平教授治療RA 活動期患者的164 例病案，通過BK 極大團算法，對溫成平教授處方用藥規律和RA 活動期患者病情特點進行分析，挖掘RA 活動期的病機及證候特征和溫教授治療RA 活動期的用藥規律。

1 資料與方法

1.1 數據來源與標準化 本研究收集了2020 年6月至2020 年10 月期間，溫教授于浙江中醫藥大學第一門診部接診的164 例RA 活動期患者的臨床資料。納入標準：符合美國風濕病學會（American College of Rheumatology，ACR）1987 年[4]和2010 年[5-6]版本的RA 診療標準；活動期的判斷標準為患者基于28 個關節疾病活動指數（disease activity score 28 joints，DAS28）[6]評分≥2.6。

原始病案存在描述簡單、癥狀及中藥名詞沒有標準化等問題。為了更精準地分析癥狀和藥物的相關關系，我們將病案癥狀和中藥進行整理，對近義詞進行歸納，處理后共得到175 個標準癥狀詞和167個常用藥物。

1.2 數據預處理 由于癥狀和藥方中包含了RA 典型癥狀之外的數據，為了便于過濾，將每條癥狀和藥方合并到一起，得到164 條包含癥狀和藥方的數據。

之后編寫代碼對合并的數據進行處理，得到癥狀和藥方兩兩組合的數據對10964 對，其中共現次數大于5 的數據對有1196 個，見表1。

表1 部分癥狀和藥方數據對

1.3 數據可視化 為了可視化查看數據對的整體情況，我們基于python 的matplotlib 和networkx 繪制了這些數據對的網絡圖。由于數據對數量多，只展示了共現次數大于30 的數據對，另外共現次數大于50的數據以實線展示，其余的以虛線展示，見圖1。

圖1 數據對的可視化展示

1.4 BK 算法參數設置 采用BK 算法對從164 條病案數據得出的共現次數大于5 的1196 個數據對進行挖掘。然后使用中醫方劑的基本方置信度（confidence based on whole network，CBWN）和在α 水平下的支持度（support based on α confidence，SBCα）這兩個指標[7]對得到的藥物極大團組合進行評價。具體而言，我們選取CBWN＞0.5、SBC0.8＞0 作為有效極大團的過濾條件。

1.5 數據分析代碼 本研究使用的數據提取和分析代碼均由研究團隊使用java 和python 開發語言自行開發。

2 結果

2.1 極大團分析 采用BK 算法分析得到了16244個極大團，經過CBWN＞0.5、SBC0.8＞0 條件過濾后的極大團數量為2301 個。其中CBWN 的最大值約為0.70，相應的極大團為“金銀花，蜈蚣，炙甘草，防己”，如表2 所示；SBC0.8 的最大值為0.25，相應的極大團為“山藥，蜈蚣，金銀花，青風藤，菟絲子，炙甘草”，如表3 所示。

表2 極大團CBWN 結果

表3 極大團SBC0.8 結果

由于病案中有較多非典型RA 癥狀，如苔白、脈細等，為了更準確地提取出RA 基本方藥物，我們進一步使用RA 典型癥狀進行過濾，即包含“關節疼痛”的極大團，過濾后的極大團有279 個。

2.2 基本癥狀 為了分析RA 活動期患者的常見癥狀，將279 個極大團合并，去除重復項和藥物，得到伴隨關節疼痛的基本癥狀1 組：便溏、晨僵、眠差、腫脹、脈細、舌暗紅、苔白膩。

另外，對不同部位的疼痛，如肩關節疼痛等進行歸類，得到各部位的基本癥狀3 組。（1）肩關節疼痛（包括頸部關節）：晨僵、眠差、脈細、苔膩。（2）腕關節疼痛（包括手部關節）：眠差、脈細、舌暗、苔白膩。（3）膝關節疼痛（包括足部關節）：晨僵、眠差、腫脹、脈細、苔膩。

2.3 基本方 由于符合條件的極大團數量仍然較多，我們根據CBWN 和SBC0.8 兩項指標對極大團進行排序。由于兩個指標的數據范圍不同，我們采用min-max 歸一化方法，將兩項指標的值縮放到0～1之間，然后將歸一化的指標值相加，得到綜合評估值，見表4。

表4 極大團綜合評估值

由于分析得出的每個極大團中的藥物數量少，因此按照綜合評估值從高到低排序，將處于前列的極大團合并，去除重復項，得到包含10 個藥物的基本方1 個：炙甘草、菟絲子、蜈蚣、金銀花、青風藤、五味子、垂盆草、桂枝、白術、防己。

另外，對不同部位的疼痛，如肩關節疼痛等進行歸類，并同樣按照綜合評估值從高到低的順序合并極大團，得到各部位的基本方3 個。（1）肩、頸關節疼痛：炙甘草、菟絲子、蜈蚣、金銀花、青風藤、制附子、當歸、炒白芍、羌活、虎杖。（2）手、腕關節疼痛：炙甘草、菟絲子、蜈蚣、金銀花、青風藤、制附子、桂枝、炒白芍、白術、麻黃。（3）足、膝疼痛：炙甘草、菟絲子、蜈蚣、金銀花、青風藤、制附子、垂盆草、山藥、羌活、防己。

3 討論

溫成平教授傳承國醫大師何任和全國名中醫范永升教授治療痹癥的學術思想，結合現代研究手段，經過長期臨床實踐后提出，RA 早期的病機主要為脾虛風濕痹阻，活動期兼有不同程度的濕毒瘀，臨床治療應辨證使用運脾祛濕、解毒祛瘀通絡法[8]。本文對分析得出的基本癥狀和基本方進行數據分析，總結溫成平教授的治療經驗。

根據分析，RA 活動期患者的基本癥狀為“關節疼痛、便溏、晨僵、眠差、腫脹、脈細、舌暗紅、苔白膩”。寒濕內盛，困阻脾陽，脾失溫運，則可出現便溏、晨僵、苔膩等癥狀。濕勝不化，故舌苔多白膩，濕毒停滯關節，因此出現關節疼痛、腫脹等癥狀。RA 患者病情遷延，病程較長，久病必瘀，因此部分患者舌象偏暗紅，患者的癥狀特點符合脾虛兼濕毒瘀的證候特征。

由于RA 活動期的證候多為脾虛與濕毒瘀互結，因此，溫成平教授在用藥上，將健脾祛濕藥物與活血解毒通絡藥物相配伍使用。基本方的組成為炙甘草、菟絲子、蜈蚣、金銀花、青風藤、五味子、垂盆草、桂枝、白術、防己。其中金銀花、垂盆草清熱解毒；青風藤、蜈蚣、防己祛風濕，通經絡，現代藥理學表明，青風藤中以青藤堿為主的6 種有效活性成分發揮了抗RA 的作用[9]、防己中的粉防己堿對RA 有明確的抗炎作用[10]；菟絲子、五味子補腎益脾，桂枝溫經通脈，白術健脾祛濕，甘草調和諸藥。根據疼痛關節的病位不同，又可衍化出3 個針對性的處方。如手、腕關節疼痛，加入白芍緩急止痛，麻黃兼以散寒消腫，現代藥理學表明白芍中的白芍總苷具有抑制Th1型細胞因子、增強Th2 型細胞因子的效應，改善患者病情[11]；肩、頸關節疼痛，加以羌活勝濕止痛，虎杖祛風利濕，散瘀定痛，藥理表明，虎杖中槲皮素、虎杖苷等多種有效成分具有抑制MH7A 細胞增殖，減少炎癥因子分泌的作用[12]；足、膝關節疼痛，加入羌活勝濕止痛，山藥健脾補腎。

綜上所述，本研究以BK 極大團算法對溫成平教授164 則RA 活動期病案進行數據挖掘，分析溫教授用藥特點，得到基本方4 組。本研究挖掘的基本方反映了溫成平教授在治療上以解毒通絡為主，注重健脾祛濕，顧護脾胃。由于本研究的樣本量較小，仍可能有部分規律未得到挖掘，我們將繼續收集病例，改進挖掘算法，開展深入研究。