腹腔鏡下腎部分切除術(shù)后急性腎損傷的危險因素及其預(yù)測價值

范春玲，劉永哲,*山西醫(yī)科大學(xué)麻醉學(xué)院，太原 030000；解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學(xué)中心麻醉科，北京 00039

腹腔鏡下腎切除手術(shù)包括腎部分切除術(shù)(laparoscopic partial nephrectomy，LPN)和根治性腎切除術(shù)(laparoscopic radical nephrectomy，LRN)，是腎細胞癌(renal cell carcinoma，RCC)治療的首選方式，也是改善患者腎功能和提高生活質(zhì)量的有效方法。由于患側(cè)腎臟切除、健側(cè)腎臟儲備功能不足、缺血再灌注損傷、圍術(shù)期大量輸血、術(shù)后感染及使用腎損害藥物等原因，術(shù)后患者容易并發(fā)急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)，嚴重時發(fā)展為慢性腎病的風(fēng)險增高[1]。即使在出院時腎功能明顯恢復(fù)的情況下，估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)相較術(shù)前也會呈持續(xù)下降的趨勢[2]。AKI是外科術(shù)后常見的并發(fā)癥，發(fā)生于20%～40%的高危患者中[3-4]。LPN術(shù)后AKI發(fā)生率達20.3%，而LRN術(shù)后AKI發(fā)生率高達61.6%[5]。AKI可導(dǎo)致住院時間延長、醫(yī)療費用增加、慢性腎臟病及心血管意外等術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率及病死率升高[6-10]。因此，早期識別RCC術(shù)后AKI高風(fēng)險的患者并及時實施腎保護策略尤為重要，可顯著減少中/重度AKI的發(fā)生，縮短ICU滯留時間和住院時間，從而顯著改善患者預(yù)后[11-12]。研究發(fā)現(xiàn)，圍術(shù)期發(fā)生AKI的獨立危險因素包括高齡、術(shù)前合并高血壓、活動性充血性心力衰竭、慢性腎病、肺病、胰島素依賴型糖尿病、外周血管疾病、存在腹水及高體重指數(shù)(body mass index，BMI)等[13-14]。本研究旨在探討全麻下接受LPN的RCC患者術(shù)后發(fā)生AKI的危險因素及其預(yù)測價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2020年11月－2021年6月解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學(xué)中心泌尿外科收治的60例接受LPN的RCC患者的臨床資料，其中男45例，女15例。納入標準：經(jīng)腹部彩超確診為單側(cè)RCC；取血清前未接受過放、化療及相關(guān)免疫治療；術(shù)后病理證實為單側(cè)RCC；腫瘤分期為T1a期(腫瘤直徑<4 cm)和T1b期(腫瘤直徑4～7 cm)[15-17]。排除標準：年齡<18歲；孤立腎者；術(shù)前使用腎毒性藥物；術(shù)前合并腎功能不全；既往有腎臟手術(shù)史；急診手術(shù)。本研究獲得解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學(xué)中心醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(KY2021-004)。

1.2 麻醉方法 所有患者術(shù)前常規(guī)禁食8 h、禁飲4 h，無術(shù)前用藥，入室后建立靜脈通路，連接監(jiān)護儀，常規(guī)監(jiān)測心電圖、血壓、心率、經(jīng)皮脈搏血氧飽和度(pulse oxygen saturation，SpO2)。麻醉誘導(dǎo)：靜脈注射咪達唑侖0.1 mg/kg、丙泊酚2 mg/kg、舒芬太尼0.3 μg/kg、順式阿曲庫銨0.2 mg/kg。誘導(dǎo)后行氣管插管，采用容量控制呼吸，調(diào)節(jié)呼吸機參數(shù)：新鮮氣體流量2 L/min，潮氣量6～8 ml/kg，呼吸頻率10～12次/min，吸呼比1:2，吸入氧濃度50%～70%。麻醉后行橈動脈或股動脈穿刺動脈測壓，維持動脈血二氧化碳分壓(arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2)在35～45 mmHg。麻醉維持：采用靜吸復(fù)合麻醉，吸入1%～2%七氟醚，微量泵持續(xù)泵注丙泊酚20～30 ml/h、血漿靶濃度2～4 ng/ml靶控輸注瑞芬太尼，根據(jù)手術(shù)需要間斷靜脈注射舒芬太尼、順式阿曲庫銨，維持腦電雙頻指數(shù)(bispectral index，BIS)在40～50。當動脈壓低于基礎(chǔ)值的20%或術(shù)中平均動脈壓(mean arterial pressure，MAP)<65 mmHg時，適當加快補液(如快速輸入適量羥乙基淀粉)，同時給予去氧腎上腺素或麻黃堿調(diào)整血壓至正常范圍；當動脈壓高于基礎(chǔ)值的20%時，追加阿片類藥物鎮(zhèn)痛，或加深麻醉深度，或采用地爾硫 、烏拉地爾降低血壓至正常范圍。術(shù)中補液首先以6 ml/(kg.h)輸注乳酸鈉林格液，按照晶膠比2:1輸注羥乙基淀粉。所有患者術(shù)中血紅蛋白(hemoglobin，Hb)均未低于90 g/L，故未輸注濃縮紅細胞。術(shù)畢觀察患者意識清醒、BIS達到90以上、吸入空氣5 min SpO2維持在96%以上時，拔除氣管導(dǎo)管并清理氣管內(nèi)及口腔分泌物，待生命體征平穩(wěn)后返回病房。

1.3 AKI診斷標準及分期 根據(jù)KDIGO指南診斷標準[18]：術(shù)后48 h內(nèi)血清肌酐(serum creatinine，Scr)上升≥0.3 mg/dl (26.5 μmoL/L)或7 d內(nèi)Scr上升至基線值的1.5倍，或尿量<0.5 ml/(kg.h)持續(xù)6 h及以上即診斷為AKI。根據(jù)術(shù)后是否發(fā)生AKI分為AKI組(n=26)與非AKI組(n=34)。

AKI分為Ⅰ－Ⅲ期[1]。Ⅰ期：48 h內(nèi)Scr上升≥0.3 mg/dl (26.5 μmol/L)，和(或)Scr≥基線值的1.5倍，7 d內(nèi)尿量<0.5 ml/(kg.h)持續(xù)6～12 h；Ⅱ期：Scr≥基線值的2倍，尿量<0.5 ml/(kg.h)持續(xù)≥12 h；Ⅲ期：Scr≥基線值的3倍或上升至≥4.0 mg/dl (353.6 μmol/L)或開始腎臟替代治療，尿量<0.3 ml/(kg.h)持續(xù)≥24 h或無尿≥12 h。

1.4 臨床資料收集 收集患者的年齡、性別、美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(American Society of Anesthesiologists，ASA)分級、BMI、術(shù)前Hb、合并疾病(如高血壓、糖尿病、心血管疾病等)、糖尿病患者術(shù)前糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)、高血壓患者服用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)和血管緊張素受體Ⅱ抑制劑(angiotensin receptor blockers，ARB)類降壓藥、術(shù)中情況(包括出血量、尿量、晶體液入量、膠體液入量、血管活性藥物應(yīng)用、腎動脈阻斷時間、手術(shù)時間)、住院時間，以及術(shù)前及術(shù)后48 h的Scr、eGFR、β2微球蛋白(β2-microglobulin，β2-MG)、胱抑素(cystatin C，CysC)、空腹血糖(FPG)水平等臨床資料。

1.5 術(shù)后發(fā)生AKI的危險因素及其預(yù)測價值分析采用單因素和多因素logistic回歸分析術(shù)后發(fā)生AKI的危險因素。采用受試者工作特征(ROC)曲線分析相關(guān)危險因素對術(shù)后AKI的預(yù)測價值。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 25.0軟件進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以例(%)表示，兩組間比較采用Pearsonχ2檢驗或Fisher確切概率法；符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，非正態(tài)分布的計量資料以M(Q1，Q3)表示，兩組間比較采用兩獨立樣本秩和檢驗。采用MedCalc 19.5.6軟件繪制ROC曲線。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組基線資料比較 60例RCC患者術(shù)后發(fā)生AKI 26例，AKI發(fā)生率為43.3%(26/60)，其中Ⅰ期22例(84.6%，22/26)，Ⅱ期4例(15.4%，4/26)。兩組性別、BMI、術(shù)前合并高血壓、術(shù)前合并糖尿病、術(shù)中膠體液入量、腎動脈阻斷時間、手術(shù)時間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，其余變量差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，表1)。

表1 AKI組與非AKI組腎細胞癌患者基線資料比較Tab.1 Comparison of the baseline data between AKI group and non-AKI group patients with renal cell carcinoma

2.2 兩組Scr、eGFR、β2-MG、CysC、FPG、HbA1c比較 與術(shù)前比較，術(shù)后48 h兩組eGFR明顯降低(P<0.01)，F(xiàn)PG水平明顯升高(P<0.05或P<0.01)；AKI組Scr、β2-MG、CysC水平明顯升高(P<0.05或P<0.01)。與非AKI組比較，AKI組術(shù)前與術(shù)后48 h時eGFR均明顯降低(P<0.05或P<0.01)，β2-MG水平均明顯升高(P<0.05或P<0.01)。與非AKI組比較，AKI組術(shù)后48 h時Scr、CysC、FPG水平均明顯升高(P<0.01或P<0.05)。術(shù)前兩組HbA1c比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05) (表2)。

表2 AKI組與非AKI組腎細胞癌患者Scr、eGFR、β2-MG、CysC、FPG、HbA1c比較Tab.2 Comparison of Scr, eGFR, β2-MG, CysC, FPG and HbA1c between AKI group and non-AKI group patients with renal cell carcinoma

2.3 LPN術(shù)后AKI影響因素的單因素logistic回歸分析 單因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，性別是術(shù)后AKI發(fā)生的危險因素(P=0.014)，男性患者LPN術(shù)后發(fā)生AKI的風(fēng)險是女性的7.429倍；BMI可顯著影響術(shù)后AKI的發(fā)生(P<0.05)，BMI每提升1個單位，術(shù)后發(fā)生AKI的風(fēng)險即可提升87.9%；術(shù)前合并高血壓患者術(shù)后發(fā)生AKI的風(fēng)險是非高血壓患者的5.471倍(P=0.020)；術(shù)前合并糖尿病的患者術(shù)后發(fā)生AKI的風(fēng)險是非糖尿病患者的7.111倍(P=0.020)；術(shù)中膠體液入量、腎動脈阻斷時間、手術(shù)時間及術(shù)前eGFR、β2-MG也是LPN術(shù)后發(fā)生AKI的危險因素(P<0.05) (表3)。

表3 LPN術(shù)后AKI影響因素的單因素logistic回歸分析Tab.3 Univariate logistic regression analysis of risk factors for acute kidney injury after laparoscopic partial nephrectomy

2.4 LPN術(shù)后AKI影響因素的多因素logistic回歸分析 以性別(男性)、BMI、術(shù)中膠體液入量、腎動脈阻斷時間為自變量，以術(shù)后是否發(fā)生AKI作為因變量進行多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示，性別(男性)、BMI、術(shù)中膠體液入量及腎動脈阻斷時間是LPN術(shù)后AKI的獨立危險因素(P<0.05，表4)。男性患者LPN術(shù)后發(fā)生AKI的風(fēng)險是女性的23.788倍(表4)。

表4 LPN術(shù)后AKI影響因素的多因素logistic回歸分析Tab.4 Multivariate logistic regression analysis of risk factors for acute kidney injury after laparoscopic partial nephrectomy

2.5 危險因素對LPN術(shù)后AKI的預(yù)測價值 ROC曲線分析結(jié)果顯示，BMI、術(shù)中膠體液入量、腎動脈阻斷時間的截斷值依次為24.9 kg/m2、500 ml、24 min，敏感度為88.5%、73.1%、73.1%，特異度為64.7%、70.6%、73.5%，曲線下面積(AUC)為0.811、0.755、0.764(表5、圖1)。

圖1 ROC曲線分析BMI、膠體液入量、腎動脈阻斷時間對LPN術(shù)后AKI的預(yù)測價值Fig.1 The predictive value of BMI, colloid fluid intake and renal artery occlusion time for AKI after LPN (ROC curve)

表5 ROC曲線分析危險因素對LPN術(shù)后AKI發(fā)生的預(yù)測價值Tab.5 The predictive value of risk factors for occurrence of AKI after LPN (ROC curve)

3 討 論

本研究發(fā)現(xiàn)，BMI、術(shù)中膠體液入量和腎動脈阻斷時間均是LPN術(shù)后AKI發(fā)生的獨立危險因素并具有一定的預(yù)測價值，性別(尤其男性)也是LPN術(shù)后AKI發(fā)生的獨立危險因素。近20年來，實體腎臟腫瘤發(fā)病率逐年上升，而RCC是泌尿系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤，約占全球所有惡性腫瘤的3%[19]，且男女患者比例約2:1[20]。隨著腹腔鏡技術(shù)的應(yīng)用和發(fā)展，LPN或LRN已成為RCC治療的首選方法，但根據(jù)腫瘤大小的不同，術(shù)式的選擇須謹慎。如LPN為T1a期(腫瘤直徑<4 cm) RCC手術(shù)治療的首選方法[15]；有研究顯示，對于T1b期(腫瘤直徑4～7 cm)的RCC患者，LPN的遠期預(yù)后與LRN幾乎無異，由于LPN能更好地保護腎功能而逐漸取代LRN[16]；但當腫瘤直徑>7 cm (T2期)時，仍需行LRN[17]。LPN與LRN術(shù)后發(fā)生AKI一直是臨床關(guān)注的重點，因此術(shù)前評估腎功能并早期識別導(dǎo)致術(shù)后AKI發(fā)生的危險因素(如年齡、性別、高血壓、肥胖、糖尿病、化驗指標等)至關(guān)重要。

有研究發(fā)現(xiàn)，LPN和LRN術(shù)后AKI的發(fā)生率分別為20.3%、61.6%[5]；也有研究發(fā)現(xiàn)，部分腎切除術(shù)后AKI的發(fā)生率為16.5%～42.0%[21]。本研究中RCC患者LPN術(shù)后AKI的發(fā)生率為43.3%(26/60)，其中AKI Ⅰ期占84.6%(22/26)，Ⅱ期占15.4%(4/26)，未發(fā)生Ⅲ期AKI。該結(jié)果與既往研究類似，但術(shù)后AKIⅠ期發(fā)生率頗高，因此LPN術(shù)后AKI不容忽視。

高血壓是術(shù)后AKI發(fā)生的危險因素，圍術(shù)期適當控制血壓可預(yù)防或緩解AKI[9]。高血壓所致腎損傷是指由于血壓長期升高而引起腎小動脈及細小動脈發(fā)生病變，進而導(dǎo)致腎臟出現(xiàn)缺血性改變，具體表現(xiàn)為腎小動脈管壁增厚、管腔狹窄、腎小球濾過率下降，以及腎小球缺血性損傷等[22]。有研究發(fā)現(xiàn)，圍術(shù)期應(yīng)用ACEI/ARB類藥物可引起術(shù)中持續(xù)低血壓[23]，甚至增高術(shù)后AKI的發(fā)生率及病死率[24]。另有研究在術(shù)前接受腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system，RAS)抑制劑治療的患者中觀察到AKI發(fā)生率降低，分析原因可能與RAS抑制劑對術(shù)中腎灌注的保護作用有關(guān)，或是由于RAS抑制劑可通過阻斷RAS活性來舒張出球小動脈并改善腎灌注[25]。本研究發(fā)現(xiàn)，RCC患者術(shù)前應(yīng)用ACEI/ARB類藥物并未導(dǎo)致術(shù)后AKI的發(fā)生，可能原因是術(shù)中血壓維持正常，并未出現(xiàn)持續(xù)低血壓。

糖尿病是心臟手術(shù)和原位肝移植術(shù)后AKI的獨立危險因素[26-27]，也被證實為腎部分切除術(shù)后AKI的危險因素，尤其是術(shù)前HbA1c>7%時[5]。糖尿病可通過以下機制導(dǎo)致術(shù)后AKI[28]：(1)高血糖可增加氧化應(yīng)激并加重腎臟缺血/再灌注(ischemical/reperfusion，I/R)損傷。(2)細胞葡萄糖超載引起線粒體功能障礙和腎臟損傷。(3)炎癥是導(dǎo)致腎臟損傷的重要因素，而高血糖會增高炎性細胞因子如白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α和IL-18的水平。(4)高血糖引起的內(nèi)皮功能障礙可導(dǎo)致腎臟損傷。此外，糖尿病腎臟在I/R損傷后功能受損，原因可能是由于內(nèi)皮素-1增加、有害誘導(dǎo)型一氧化氮合酶上調(diào)、腎臟自噬反應(yīng)功能受損及應(yīng)激反應(yīng)基因p53的誘導(dǎo)[5]。HbA1c檢測是評估糖尿病患者血糖管理的標準方法，可反映患者過去2～3個月的平均血糖水平；HbA1c為7%或更高的患者在進行冠狀動脈搭橋手術(shù)后出現(xiàn)腎衰竭、腦血管意外、傷口感染甚至死亡的風(fēng)險顯著增加[29]，但尚無研究確定術(shù)前HbA1c水平升高是否會增加腎切除術(shù)后的AKI。本研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前HbA1c水平升高與患者術(shù)后AKI發(fā)生無關(guān)，可能是由于患者HbA1c水平均未超過7%，術(shù)前血糖控制尚可，以及樣本量過少所致。

本研究單因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，高血壓、糖尿病均是LPN術(shù)后發(fā)生AKI的危險因素，但多因素logistic回歸分析并未得到相關(guān)內(nèi)容的陽性結(jié)果，后續(xù)需要擴大樣本量進行深入研究。

本研究發(fā)現(xiàn)，性別是LPN術(shù)后AKI的獨立危險因素，男性患者較女性更容易受到術(shù)后AKI的影響，與既往研究一致[5,30]。在大鼠動物模型中，睪酮可抑制缺血誘導(dǎo)的一氧化氮合酶和促生存激酶的激活，從而導(dǎo)致大鼠炎癥加重及功能性腎損傷[30]，而雌激素可通過激活一氧化氮合酶，抑制內(nèi)皮素-1的產(chǎn)生(從而抑制腎血管收縮)，以及抑制腎交感神經(jīng)系統(tǒng)造成的腎臟I/R損傷而發(fā)揮腎保護作用[5]，這可能是女性患者LPN術(shù)后AKI發(fā)生率較低的原因，但仍需進一步研究加以驗證。因此，男性患者可能需要更深入的術(shù)前咨詢并應(yīng)用腎臟保護策略。

BMI是重癥患者AKI發(fā)生的獨立危險因素，心臟和腹部手術(shù)后，BMI較高的患者AKI發(fā)生率明顯增高[31]。高BMI與AKI發(fā)生風(fēng)險的關(guān)系可通過以下機制解釋：(1)由于RAS激活受損，肥胖可引起腎小球的血流動力學(xué)變化，如腎小球高灌注和高濾過可導(dǎo)致腎小球損傷；(2)肥胖可增加每個腎小球的血流動力學(xué)和代謝負荷，從而導(dǎo)致肥胖患者的功能性腎單位數(shù)量減少，即低數(shù)量的功能性腎單位與腎小球肥大和腎小球硬化有關(guān)，這是由于剩余的功能性腎單位毛細血管壓力增加所致；(3)肥胖患者的脂肪細胞可能是炎性細胞因子激活和氧化應(yīng)激的發(fā)生部位，氧化應(yīng)激增強可導(dǎo)致腎小球損傷[32]；(4)與肥胖相關(guān)的氧化應(yīng)激、促炎細胞因子及內(nèi)皮功能障礙可增加圍術(shù)期AKI的發(fā)生風(fēng)險[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，BMI是LPN術(shù)后AKI的危險因素，且患者BMI>24.9 kg/m2時，需更加關(guān)注患者圍術(shù)期腎功能的變化。

補液是預(yù)防低血容量和改善腎臟灌注的主要方法。研究發(fā)現(xiàn)，電解質(zhì)組成與血漿相當?shù)钠胶饩w溶液是容量復(fù)蘇的首選，可最大限度地減少不良腎臟事件和死亡事件[13]。膠體由于其大分子的存在，在體內(nèi)停留的時間較晶體長，擴容效果較晶體好，如羥乙基淀粉、明膠或白蛋白通常用于血管內(nèi)容積復(fù)蘇[33]。但最近的臨床試驗發(fā)現(xiàn)，膠體尤其是羥乙基淀粉可引起AKI[34]。此外，臨床上廣泛使用的明膠可增加死亡、腎衰竭、過敏反應(yīng)和凝血障礙的風(fēng)險[14]。但膠體引起AKI的機制尚不明確。本研究發(fā)現(xiàn)，膠體液是LPN術(shù)后發(fā)生AKI的獨立危險因素，且當術(shù)中膠體液入量>500 ml時，術(shù)后更易發(fā)生AKI。該結(jié)果可為臨床補液提供參考，今后行LPN時術(shù)中補液應(yīng)慎重。

本研究發(fā)現(xiàn)，腎動脈阻斷時間是LPN術(shù)后AKI的獨立危險因素。腎臟I/R可促進某些急性炎性細胞因子的形成，還可誘導(dǎo)腎小管壞死、炎癥和細胞凋亡，從而導(dǎo)致腎小管上皮細胞死亡，最終造成腎功能障礙[1]。在血液再灌注過程中，缺血組織中會產(chǎn)生大量的氧化應(yīng)激損傷產(chǎn)物，進一步加重缺血損傷和腎功能不全[35]。有研究發(fā)現(xiàn)，缺血時間每增加5 min，AKI的發(fā)生風(fēng)險即上升16%，并提示25 min是一個臨界值，術(shù)中控制缺血時間<25 min或能最大限度地減少術(shù)后AKI[5]。本研究發(fā)現(xiàn)，腎動脈阻斷時間≥24 min時，術(shù)后更容易發(fā)生AKI。因此LPN術(shù)中腎動脈阻斷時間最好控制在24 min以內(nèi)。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，男性患者LPN術(shù)后更易發(fā)生AKI，BMI>24.9 kg/m2的患者圍術(shù)期需關(guān)注腎功能的變化，術(shù)中補液時慎用羥乙基淀粉，并應(yīng)考慮將腎動脈阻斷時間盡量控制在24 min以內(nèi)。但本研究仍存在一定的局限性：為單中心、小樣本量研究；未評估長期腎功能的變化；僅采取統(tǒng)一的麻醉用藥，未對不同麻醉藥物對AKI的影響進行研究；僅觀察常見的指標，未來需進一步納入更多指標探討LPN術(shù)后AKI的影響因素。